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Invaginationsrisiko nach Impfung gegen Rotaviren

Dtsch Arztebl Int 2017; 114(15): 255-62; DOI: 10.3238/arztebl.2017.0255
MEDIZIN: Originalarbeit
Koch, Judith; Harder, Thomas; Kries, Rüdiger von; Wichmann, Ole
Robert Koch-Institut, Berlin, Fachgebiet Impfprävention: Dr. med. Koch, Dr. med. Harder,
PD Dr. med. Wichmann
Institut für Soziale Pädiatrie und Jugendmedizin der Ludwig-Maximilians-Universität, München:
Prof. Dr. med. von Kries

Hintergrund: Die Ständige Impfkommission (STIKO) hat 2013 die Rotavirusimpfung (RV-Impfung) für alle Säuglinge empfohlen und auf ein leicht erhöhtes Risiko für Invaginationen hingewiesen. Invaginationen sind potenziell lebensbedrohlich. Seit der Empfehlung wurden Beobachtungsstudien im „self-controlled case series (SCCS)“-Design publiziert, das zur Untersuchung seltener unerwünschter Arzneimittelwirkungen besonders geeignet ist.

Methode: Es wurde eine systematische Literaturrecherche nach SCCS-Studien zum Invaginationsrisiko nach RV-Impfung durchgeführt. Relative Risiken (RR) nach den Impfstoffdosen wurden in einer Metaanalyse zusammengefasst und attributable Risiken (AR) berechnet.

Ergebnisse: Von initial 16 identifizierten Studien wurden 10 Studien mit überwiegend geringem Verzerrungsrisiko in der Analyse berücksichtigt. Das RR
für Invaginationen 1–7 Tage nach der 1. Dosis betrug 5,71 (95-%-Konfidenzintervall: [4,50; 7,25]), nach der 2. Dosis 1,69 [1,33; 2,14] und nach der 3. Dosis 1,14 [0,75; 1,74]. Das AR ergab im empfohlenen Impfalter 1,7 [1,1; 2,7] beziehungsweise 0,25 [0,16; 0,40] zusätzliche Invaginationen pro 100 000 geimpfte Kinder nach der 1. beziehungsweise 2. Dosis. Werden Säuglinge im Alter
> 3 Monate geimpft, erhöht sich das AR auf 5,6 [4,3; 7,2]/100 000 nach der
1. Dosis beziehungsweise auf 0,81 [0,63; 1,06]/100 000 nach der 2. Dosis.

Schlussfolgerung: Die RV-Impfung ist 1–7 Tage nach der 1. Dosis mit einem deutlich erhöhten RR für Invaginationen und mit einem geringfügig erhöhten AR assoziiert. Ärzte sollten entsprechend der STIKO-Empfehlung mit der Impfserie im Alter von 6–12 Wochen beginnen, weil später das Invaginationsrisiko zunimmt. Zur Zeit erhalten nach Krankenhausabrechnungsdaten noch 11,2 % der Säuglinge die 1. Impfstoffdosis im Alter > 3 Monaten. Die Eltern der Impflinge sollten für mögliche Anzeichen einer Invagination (kolikartige Schmerzen, galliges Erbrechen und himbeergeleeartiger Stuhl) sensibilisiert werden.

Rotaviren (RV) sind die häufigsten Erreger von Durchfallerkrankungen im Säuglings- und Kleinkindalter (1). Die Symptomatik der RV-Gastroenteritis (RVGE) wird durch eine wässrige nichtblutige Diarrhö mit Erbrechen und Fieber von 4–7 Tagen Dauer bestimmt. Nach internationalen Schätzungen sterben infolge einer RV-Infektion weltweit jährlich 453 000 Kinder im Alter < 5 Jahren (2). In Deutschland war die RVGE vor Einführung der Impfung die häufigste meldepflichtige Erkrankung bei < 5-Jährigen, wobei die höchsten jährlichen Inzidenzen bei < 2-Jährigen (1 850/100 000) gemessen wurden (3). Aufgrund des Flüssigkeits- und Elektrolytverlustes ist häufig eine stationäre Aufnahme zur Substitutionsbehandlung erforderlich; die Hospitalisationsrate im Kleinkindalter < 5 Jahre beträgt unter den nach Infektionsschutzgesetz gemeldeten Fällen etwa 50 % (3).

Seit Juni 2006 sind in Deutschland zwei RV-Impfstoffe (RV1 [monovalent], RV5 [pentavalent]) der zweiten Generation verfügbar. Es handelt sich um orale Lebendimpfstoffe, die für die aktive Immunisierung von Säuglingen zur Prävention schwerer RV-Erkrankungen eingesetzt werden. Nach Auswertung der Daten der Kassenärztlichen Vereinigungen (KV) in der KV-Impfsurveillance betrug die RV-Impfquote 2015 > 70 % und zeigt einen ansteigenden Trend im Vergleich zum Vorjahr (Thorsten Rieck, Robert Koch-Institut, persönliche Mitteilung) (4).

Die RV-Impfung besteht je nach Impfstoff aus 2 Dosen (RV1) beziehungsweise 3 Dosen (RV5), die ab dem Alter von 6 Wochen in 4-wöchigem Abstand gegeben werden sollen. Die RV1-Impfserie sollte vorzugsweise vor dem Alter von 16 Wochen verabreicht werden, muss aber nach Fachinformation auf jeden Fall bis zum Alter von 24 Wochen abgeschlossen sein (5). Die RV5-Impfserie sollte spätestens in der 11. Lebenswoche begonnen werden und vorzugsweise bis zur Vollendung der 20. beziehungsweise 22. Lebenswoche abgeschlossen sein, spätestens jedoch bis zur Vollendung der 32. Lebenswoche (6).

Eine Invagination ist ein seltenes, aber potenziell lebensbedrohliches Ereignis und die häufigste Ursache für einen Ileus im Säuglingsalter. Meist treten Invaginationen idiopathisch auf. Aber auch eine vermehrte Darmmotilität im Rahmen von Virusinfektionen wird als Ursache vermutet (7). Daten zur Hintergrundinzidenz der Invaginationen für Deutschland liegen aus der Zeit vor der RV-Impfung vor. Die jährliche Inzidenz wird in Deutschland bei < 1-jährigen Kindern auf 61,7/100 000 (95-%-Konfidenzintervall: [54,5; 70,1]) geschätzt. Die Inzidenz innerhalb des ersten Lebensjahres variiert stark und steigt mit zunehmendem Alter deutlich an: von 19,2/100 000 [12,5; 30,4] in den ersten 3 Lebensmonaten auf 98,5/100 000 [80,9; 120,6] im Alter von 6–8 Monaten (8).

Da die erste Generation einer 1998 in den USA zugelassenen RV-Vakzine mit einem 37-fach erhöhten Invaginationsrisiko assoziiert war und 9 Monate nach Zulassung vom Markt genommen wurde, wurde bei der Sicherheitsbeurteilung der RV-Impfstoffe der zweiten Generation das Invaginationsrisiko detailliert untersucht (9, 10). Für keinen der beiden aktuell verfügbaren Impfstoffe konnte in den umfangreichen Zulassungsstudien eine Assoziation mit dem Auftreten einer Invagination nachgewiesen werden (11, 12). Die Studien waren jedoch nicht dafür konzipiert, Ereignisse festzustellen, die mit einer Wahrscheinlichkeit < 1/50 000 auftreten. Die Ständige Impfkommission (STIKO) hat die RV-Impfung von Säuglingen im August 2013 öffentlich empfohlen. Auf Basis der damals vorliegenden Daten aus Beobachtungsstudien wurde das Risiko unabhängig vom Impfstoff auf 1–2 zusätzliche Invaginationen pro 100 000 geimpfte Säuglinge geschätzt (1322). Die STIKO weist explizit darauf hin, dass die Impfung mit einem geringfügig erhöhten Invaginationsrisiko innerhalb der ersten Woche nach der ersten Impfstoffdosis assoziiert ist. In Anbetracht der hohen Zahl an RV-assoziierten Hospitalisierungen bei jungen Kindern überwiegt jedoch der Nutzen der Impfung dieses Risiko. Da auf Basis verfügbarer Daten zu vermuten war, dass das Invaginationsrisiko mit dem Impfalter der Säuglinge ansteigt, empfiehlt die STIKO, die Impfserie frühzeitig zu beginnen und rechtzeitig abzuschließen.

Seit der STIKO-Empfehlung wurden weitere Beobachtungsstudien publiziert, insbesondere in dem wenig für Verzerrungen anfälligen „self-controlled case series (SCCS)“-Design (eKasten 1). Unser Ziel war, die der Empfehlung zugrunde liegende Einschätzung des Invaginationsrisikos anhand der neuen Daten aus den SCCS-Studien unter Berücksichtigung verschiedener Impfzeitpunkte und Risikointervalle zu überprüfen. Dazu wurde eine systematische Übersichtsarbeit zur Klärung der folgenden Primärfragen durchgeführt:

Details zum Studiendesign
Details zum Studiendesign

Methoden

Literatursuche

Die systematische Literatursuche wurde nach den Vorgaben des PRISMA-Statements (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) durchgeführt (23). Es wurden die Datenbanken MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, SciSearch, GLOBAL Health und BIOSIS Previews durchsucht (letzte Suche: 04. 07. 2016). Das PRISMA-Flussdiagramm ist in eGrafik 1 dargestellt, die Suchstrategie in eKasten 2.

Ergänzung zu Methoden
Ergänzung zu Methoden
Flussdiagramm zur Vorgehensweise bei der Literaturrecherche
Flussdiagramm zur Vorgehensweise bei der Literaturrecherche

Studienselektion

Die Einschlusskriterien wurden unter Berücksichtigung der PICO-Frage (Patientengruppe, Intervention, Kontrollgruppe, Endpunkt) vor Studienbeginn festgelegt:

In die systematische Übersichtsarbeit wurden a priori nur Studien im SCCS-Design eingeschlossen, das zur Untersuchung von seltenen Ereignissen entwickelt wurde (Details zum Studiendesign in eKasten 1) (25).

Berechnung des attributablen Risikos

Basierend auf der jährlichen altersspezifischen Hintergrundinzidenz für Invaginationen pro 100 000 Säuglinge in Deutschland (8) wurde die Zahl der Invaginationen ermittelt, die gewöhnlich innerhalb des Risikozeitraums von 7 Tagen in einer Geburtskohorte (hier 2014) auftreten würde. Die Berechnungen wurden für eine Lebenswoche im Alter < 3 Monaten und eine Woche im Alter ≥ 3 Monaten durchgeführt. Diese Zahl wurde mit dem ermittelten RR für die jeweilige Impfdosis multipliziert. Das der Impfung zuzuschreibende Risiko wurde berechnet, indem die Zahl der wöchentlich auftretenden Hintergrundfälle der Geburtskohorte von diesem Wert abgezogen wurde. Das attributable Risiko wurde für verschiedene Impfzeiträume nach der 1. und 2. Impfstoffdosis berechnet.

Ergebnisse

Die Recherche erbrachte 25 Treffer; eine zusätzlich relevante Studie wurde beim Screening der Vollpublikationen und Reviews identifiziert. Das Screening der Titel und Abstracts führte zur Identifizierung von 16 potenziell relevanten Publikationen. Die Einschlusskriterien für die Metaanalyse erfüllten 10 der 16 Studien (Tabelle 1) (18, 2634). Die Publikationen und das Abstract, die im Rahmen des Volltextscreenings nicht berücksichtigt wurden, sind unter e2–e7 aufgeführt. Aus der Studie von Patel et al. (18) wurden ausschließlich Daten aus Mexiko berücksichtigt, wohingegen auf die Ergebnisse zu Brasilien verzichtet wurde, da in Brasilien die orale Polio-Vakzine (OPV) parallel mit der 1. RV-Impfdosis verabreicht wurde. Die parallele Gabe der beiden Lebendimpfstoffe scheint die Immunogenität des RV-Impfstoffs herabzusetzen und daher auch das mögliche Invaginationsrisiko zu verschleiern (35).

Studien zum Invaginationsrisiko, die im systematischen Review identifiziert und in der Metaanalyse berücksichtigt wurden
Studien zum Invaginationsrisiko, die im systematischen Review identifiziert und in der Metaanalyse berücksichtigt wurden

Studiencharakteristika

Von den eingeschlossenen 10 Studien lieferten 7 Daten zum Invaginationsrisiko nach RV1-Impfung (18, 26, 29, 30, 3234) und 4 nach RV5-Impfung (27, 29, 31, 34). Eine Studie berichtete ausschließlich über die Ergebnisse für beide Impfstoffe zusammen (28). In den RV1-Studien wurden die Risikoinzidenzen für die Risikozeiträume nach der 1. und 2. Impfstoffdosis berechnet und in den RV5-Studien für die Zeiträume nach der 1., 2. und 3. Impfstoffdosis. Nur für eine RV1-Studie wurde aufgrund der geringen Fallzahl ausschließlich die Risikoinzidenz für den Zeitraum nach der 2. Dosis präsentiert (29). Die Definition der Risikozeiträume variierte zwischen den Studien: 1–7 beziehungsweise 3–7 Tage; 8–14 beziehungsweise 8–21 Tage; 15–21 Tage nach Impfung. Im Folgenden werden ausschließlich die Ergebnisse für den Risikozeitraum von bis zu 7 Tagen berichtet, da in 5 von 7 Studien, die die ersten 7 Tage nicht einschlossen, kein erhöhtes Risiko nachgewiesen wurde (18, 2629, 33, 34). Als Datenquellen wurden Krankenhausentlassungsdaten (5 Studien), Daten aus der Surveillance unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) (2 Studien), Daten aus der prospektiven aktiven Surveillance in Krankenhäusern (2 Studien) und Daten von einem Hersteller zu Spontanberichten von Invaginationsfällen nach RV5-Impfung (1 Studie) genutzt (Tabelle 1). Die Studien wurden in den USA, Australien, Mexiko, Singapur, England und Spanien durchgeführt. Eine Studie berücksichtigte Daten aus mehreren Ländern (USA, Australien, Deutschland, Japan, Israel). Der Beobachtungszeitraum betrug im Mittel 4,7 Jahre (Median: 5,0 Jahre; Spanne: 1,5–7,5 Jahre). In 7 von 10 Studien erfüllten die Invaginationsdiagnosen der eingeschlossenen Fälle die Stufe 1 der Brighton-Kriterien (24). Sechs Studien wiesen ein geringes, vier ein moderates Verzerrungsrisiko auf (Details dazu in der eTabelle).

Verzerrungsrisiko in den Studien, die im systematischen Review identifiziert und in der Metaanalyse berücksichtigt wurden
Verzerrungsrisiko in den Studien, die im systematischen Review identifiziert und in der Metaanalyse berücksichtigt wurden

Relatives Invaginationsrisiko nach RV-Impfung

Grafiken 1 und 2 zeigen relative Risiken und gepoolte Schätzer aus der Metaanalyse für die RV1- und die RV5-Studien sowie für alle Studien zusammen. Das RR 1–7 Tage nach der 1. Impfstoffdosis (Grafik 1) reicht für RV1 von 5,3 bis 8,5 und für RV5 von 3,5 bis 9,9, jeweils bei geringer Heterogenität (RV1: I2 = 0 %; RV5: I= 30 %). Der gepoolte Schätzer des RR nach der 1. Impfstoffdosis betrug 5,71 [4,5; 7,25].

Invaginationsrisiko innerhalb von 7 Tagen nach der 1. Impfstoffdosis
Invaginationsrisiko innerhalb von 7 Tagen nach der 1. Impfstoffdosis

Das RR 1–7 Tage nach der 2. Impfstoffdosis (Grafik 2) reicht für RV1 von 1,29 bis 3,50 und für RV5 von 1,40 bis 2,81, wobei keine Heterogenität vorlag (RV1: I= 0 %; RV5: I= 0 %). Der gepoolte Schätzer des RR nach der 2. Impfstoffdosis betrug 1,69 [1,33; 2,14].

Invaginationsrisiko innerhalb von 7 Tagen nach der 2. Impfstoffdosis
Invaginationsrisiko innerhalb von 7 Tagen nach der 2. Impfstoffdosis

Da nur RV5 im 3-Dosenschema verabreicht wird, wurde das Invaginationsrisiko nach der 3. Impfstoffdosis ausschließlich für diesen Impfstoff untersucht. Das RR innerhalb 1–7 Tage nach der 3. Dosis für RV5 reicht von 0,75 bis 1,74, bei geringer Heterogenität (I= 13 %) (eGrafik 2). Der gepoolte Schätzer des RR nach der 3. RV5-Impfstoffdosis betrug 1,14 [0,75; 1,74].

Invaginationsrisiko innerhalb von 7 Tagen nach der 3. Impfstoffdosis
Invaginationsrisiko innerhalb von 7 Tagen nach der 3. Impfstoffdosis

Die Subgruppenanalyse, die die Daten der SCCS-Studien mit den Daten der „self-controlled risk intervall (SCRI)“-Studien verglich, lieferte nahezu übereinstimmende Ergebnisse (eGrafik 3). Der gepoolte Schätzer des RR nach der 1. Dosis betrug für die SCCS-Studien 5,71 [4,47; 7,28] und für die SCRI-Studien 4,98 [2,89; 8,59]. Für die 2. Dosis lag der gepoolte Schätzer in SCCS-Studien bei 1,73 [1,29; 2,31] und in SCRI-Studien bei 1,61 [1,06; 2,44].

Invaginationsrisiko innerhalb von 7 Tagen nach der 1. und 2. Impfstoffdosis
Invaginationsrisiko innerhalb von 7 Tagen nach der 1. und 2. Impfstoffdosis

Bewertung der Evidenzqualität

Die Qualität der Evidenz für das Invaginationsrisiko nach der 1. Impfstoffdosis wurde entsprechend der GRADE-Methodik als „hoch“ eingestuft. Grundlage hierfür war die Einschätzung, dass bei Vorliegen eines insgesamt niedrigen Verzerrungspotenzials eine Hochstufung der Evidenzqualität anhand des Kriteriums „sehr starke Assoziation“ um zwei Stufen von initial „niedrig“ auf „hoch“ erfolgen kann.

Attributables Invaginationsrisiko nach RV-Impfung

Das attributale Invaginationsrisiko ist altersabhängig (Tabelle 2). So treten nach der 1. Impfstoffdosis bei zeitgerechter Gabe (Alter < 3 Monate) 1,7 [1,1; 2,7] zusätzliche Invaginationen pro 100 000 geimpfte Säuglinge auf, während bei Gabe im Alter ≥ 3 Monate 5,6 [4,3; 7,2] zusätzliche Invaginationen auftreten. Im Alter < 3 Monate treten nach der 2. Impfstoffdosis 0,25 [0,16; 0,4] zusätzliche Invaginationen pro 100 000 Säuglinge auf, während es bei Gabe im Alter ≥ 3 Monate 0,81 [0,63; 1,06] sind.

Attributables Risiko der Rotaviren-Impfung nach Alter bei Impfung
Attributables Risiko der Rotaviren-Impfung nach Alter bei Impfung

Diskussion

Die vorgestellte systematische Übersichtsarbeit bestätigt, dass das Risiko für Invagination 1–7 Tage nach der RV-Impfung erhöht ist. Dies gilt insbesondere für den Zeitraum nach der 1. Impfstoffdosis. Erfolgt diese Impfung innerhalb des von der STIKO empfohlenen Alters < 12 Wochen, bedeutet dies, dass circa jedes 50 000. geimpfte Kind eine Invagination infolge der RV-Impfung erleiden kann. Erfolgt die 1. Impfung verspätet, ist es jedes 20 000. geimpfte Kind. Die Risikoerhöhung nach der 2. Impfung ist hingegen deutlich niedriger. Somit bestätigen Analysen der aktuellen SCCS-Studien die der STIKO-Empfehlung zugrunde liegenden Risikoeinschätzungen für die RV-Impfung.

Unabhängig vom verwendeten Studiendesign (SCCS oder SCRI), dem verwendeten Impfstoff und dem Studienort liefert die Analyse sehr homogene Ergebnisse. Das Risiko für Invaginationen 1–7 Tage nach der 1. Impfstoffdosis ist demnach 5,7-fach und nach der 2. Impfstoffdosis 1,7-fach erhöht. Kein erhöhtes Risiko besteht nach der 3. RV5-Impfstoffdosis.

Ein RR von 5,7 erscheint auf den ersten Blick hoch. Für die Beratung von Eltern in der Impfsprechstunde ist es jedoch wichtig herauszuheben, um wie viel sich das individuelle Invaginationsrisiko durch die RV-Impfung absolut erhöht. Ohne RV-Impfung erkrankt innerhalb der ersten 3 Lebensmonate jedes 5 208. Kind an einer Invagination, während mit RV-Impfung jedes 4 785. Kind erkrankt. Bei rechtzeitiger Impfung ist das absolute Risiko demnach nur marginal erhöht.

Insgesamt ist dieses Risiko deutlich niedriger als das altersspezifische Invaginationsrisiko bei Kindern im Alter > 3 Monaten ohne Impfung (jedes 1 629. Kind). Wird in diesem Alter die 1. RV-Impfstoffdosis gegeben, erhöht sich das bereits ohne Impfung hohe Risiko deutlich und jedes 1 493. Kind erkrankt an einer Invagination. Deshalb sollte die 1. RV-Impfung unbedingt innerhalb der ersten 3 Lebensmonate erfolgen. Basierend auf Daten der KV-Impfsurveillance erhalten zurzeit in Deutschland nach Krankenkassenabrechnungsdaten für den Geburtsjahrgang 2014 noch zu viele Kinder (11,2 %) die 1. Impfstoffdosis im Alter > 3 Monaten (Thorsten Rieck, Robert Koch-Institut, persönliche Mitteilung) (36).

Die Krankenhausentlassungsdaten zu den jährlichen Invaginationsfällen im Säuglingsalter zeigen (eGrafik 4), dass weder nach Zulassung der Impfstoffe 2006 noch nach Inkrafttreten der STIKO-Impfempfehlung 2012 bei nahezu gleichbleibender Größe der Geburtskohorte ein Anstieg der Invaginationen zu verzeichnen ist, obwohl die RV-Impfquoten seit 2006 kontinuierlich angestiegen sind (37). Dies belegt, dass das in einem kurzen Zeitfenster nach Impfung erhöhte Invaginationsrisiko keinen messbaren Einfluss auf die Häufigkeit der Invagination bei Kindern in Deutschland hat. Dem gegenüber steht der Nutzen der RV-Impfung. In einer Impact-Analyse konnte gezeigt werden, dass der Anteil der RV-bedingten Hospitalisierungen durch die Impfung statistisch signifikant um 25–36 % zurückgegangen ist (37).

Zahl der Invaginationen bei Säuglingen im Alter < 1 Jahr
Zahl der Invaginationen bei Säuglingen im Alter < 1 Jahr

Die vorliegende systematische Übersichtsarbeit ist die erste, die alle bisher publizierten Daten zu beiden am Markt befindlichen Impfstoffen analysiert, die mithilfe der SCCS, dem am besten hierfür geeigneten Studientyp, erhoben wurden. Die sehr homogenen Studienschätzer, die Robustheit der gepoolten Schätzer in Subgruppenanalysen sowie das Vorliegen einer negativen Dosis-Wirkungs-Beziehung unterstützen die Einschätzung, dass es sich um Evidenz von hoher Qualität handelt.

Limitationen

Es muss darauf hingewiesen werden, dass die Berechnung des attributablen Risikos (AR) durch Übertragung der Ergebnisse aus den SCCS auf das Kohortensetting der deutschen Bevölkerung erfolgte. Dies könnte zu einer Verzerrung der AR führen, allerdings sind das Ausmaß und die Richtung dieses Fehlers kaum abschätzbar.

Fazit

Der impfende Arzt sollte die Impfserie – wie von der STIKO empfohlen – rechtzeitig im Alter von 6–12 Wochen beginnen und die Eltern der geimpften Säuglinge darüber aufklären, dass die RV-Impfung mit einem leicht erhöhten Invaginationsrisiko assoziiert ist. Die Invagination ist ein intestinaler Notfall und die häufigste Ursache für ein akutes Abdomens bei Säuglingen. Kinder mit einem Invaginationsileus bedürfen einer unverzüglichen Diagnostik und Therapie. Die Therapie, die meist konservativ erfolgt, ist wichtig, da ein zügiges Vorgehen mit einer hohen Erfolgschance (80–90 %) und sehr guter Prognose einhergeht; tödliche Verläufe sind eine Ausnahme (38). Falls der Säugling in den 7 Tagen nach der Impfung Symptome entwickelt, die auf eine Invagination hindeuten könnten (zum Beispiel kolikartige Bauchschmerzen, galliges Erbrechen, himbeergeleeartige Stühle), sollte das Kind umgehend ärztlich vorgestellt werden.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 18. 7. 2016, revidierte Fassung angenommen: 3. 1. 2017

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Judith Koch
Robert Koch-Institut, Impfprävention
Seestraße 10, 13353 Berlin
KochJ@rki.de

Zitierweise
Koch J, Harder T, von Kries R, Wichmann O: The risk of intussusception after rotavirus vaccination—a systematic literature review and meta-analysis. Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 255–62. DOI: 10.3238/arztebl.2017.0255

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