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Therapieoptionen bei Gicht

Dtsch Arztebl Int 2017; 114(13): 215-22; DOI: 10.3238/arztebl.2017.0215
MEDIZIN: Übersichtsarbeit
Engel, Bettina; Just, Johannes; Bleckwenn, Markus; Weckbecker, Klaus
Institut für Hausarztmedizin, Bonn: Dr. med. Engel, Dr. med. Just,
Dr. med. Bleckwenn, Prof. Dr. med. Weckbecker

Hintergrund: Etwa 1–2 % der erwachsenen Bevölkerung in Deutschland leidet unter Gicht. Die Gicht ist eine der wenigen Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, die geheilt werden kann. Sie entsteht durch Ablagerung von Harnsäurekristallen in Gelenken als Folge einer Hyperurikämie. Typischerweise treten schmerzhafte Schwellungen und Rötungen an den betroffenen Gelenken auf. In der Vergangenheit wurden mehrere Leitlinien und Therapieempfehlungen veröffentlicht. Allerdings liegen Hinweise vor, dass Gichtpatienten nicht immer gemäß diesen Leitlinien versorgt werden.

Methodik: Eine selektive Literaturrecherche für die Jahre 2000–2016 in der Cochrane Datenbank und in PubMed wurde durchgeführt.

Ergebnisse: Eine asymptomatische Hyperurikämie ist bei Nierengesunden keine Indikation zur harnsäuresenkenden Therapie. Bei der akuten Arthritis urica sind nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR ), Kortikoide und Colchizin Mittel der Wahl. Bei rezidivierenden Gichtanfällen oder schwerem Verlauf ist eine harnsäuresenkende Therapie mit Xanthinoxidase-Hemmern (XOH) oder Urikosurika indiziert.
Angestrebt wird hierbei ein Serumharnsäurewert von < 6 mg/dL. Die Dauertherapie wird erst nach Abklingen des akuten Gichtanfalls eingeleitet. Bei therapierefraktären Patienten kann unter Umständen Lesinurad (Zulassung 02/2016) in Kombination mit XOH als neue Behandlungsoption erwogen werden. Wichtiger Bestandteil in der Therapie von Gichtpatienten ist eine umfassende Aufklärung und Beratung des Patienten. Regelmäßige laborchemische Kontrollen sind notwendig.

Schlussfolgerung: Weltweit steigt die Prävalenz der Gicht an. Durch die konsequente Ausschöpfung bekannter Therapien könnte die Versorgung von Gichtpatienten noch weiter verbessert werden. In Zukunft sollten kontrollierte Studien durchgeführt werden, um den optimalen Zeitpunkt für einen Therapiebeginn sowie den anzustrebenden Harnsäurewert in Anbetracht einer Nutzen-Risiko-Abwägung zu bestimmen.

Circa 1–2 % der erwachsenen Bevölkerung in Deutschland leiden unter Gicht und etwa 20 % haben eine Hyperurikämie – damit ist die Gicht die am meisten verbreitete Form einer Arthritis deutschlandweit (1). Sie ist eine der wenigen Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, die geheilt werden kann. Gicht entsteht durch Ablagerung von Harnsäurekristallen in Gelenken oder gelenknahen Geweben als Folge einer Hyperurikämie. Typischerweise treten schmerzhafte Schwellungen und Rötungen der betroffenen Gelenke auf. Weltweit wird eine Zunahme der Prävalenz und Inzidenz beobachtet (e1). Konkrete Daten für Deutschland existieren nicht. Da die aktuellen Inzidenzen allerdings ähnlich derer aus der Studie von Annemans (1) sind, lässt sich eine gleiche Entwicklung herleiten. Die Gicht rückt nicht nur gesundheitlich, sondern auch ökonomisch weiter in den Fokus (1, 2, e1). In der Vergangenheit wurden mehrere Leitlinien und Therapieempfehlungen veröffentlicht, um die Versorgung von Gichtpatienten zu verbessern. Dennoch entspricht die Versorgung der Gichtpatienten aktuell in vielen Punkten nicht diesen Leitlinien. Darunter fallen unter anderem die Überversorgung mit Allopurinol bei asymptomatischen Patienten mit Hyperurikämie und das fehlende Monitoring unter Therapie mit harnsäuresenkenden Medikamenten. Diese Lücke zwischen den Handlungsempfehlungen und dem klinischen Alltag wurde in mehreren Studien gezeigt (3, 4, e1e3).

Methodik

Wir führten eine selektive Literaturrecherche für die Jahre 2000–2016 in der Cochrane Datenbank und PubMed durch. Dabei wurde der folgende Suchalgorithmus in PubMed verwendet: „gout“ OR „hyperuricaemia“; „filters activated“: „meta-analysis“, „systematic reviews“, „randomized controlled trial“, „guideline“, „clinical trial“, „abstract“, „publication date from 2000/01/01“, „humans“, „English“, „German“. Die initiale Suche ergab 628 Ergebnisse. Nach Titel- und Abstract-Analyse verblieben 159 Quellen, auf deren Basis eine qualitative Synthese durchgeführt wurde. Einige ältere, elementare Veröffentlichungen wurden dieser Arbeit einzeln hinzugefügt. Eine detaillierte Beschreibung der Vorgehensweise nach dem PRISMA-Protokoll ist bei den Autoren erhältlich (PRISMA, „preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses“).

Ergebnisse

Bei unserer Recherche haben wir nur wenig Literatur mit hoher Qualität bezüglich des Evidenzgrades und des Studiendesigns gefunden. Die Autoren haben den jeweiligen Empfehlungsgrad entsprechend den aktuellsten Leitlinien (5, 6) in Klammern genannt.

Definitionen

Die Einteilung der Gicht erfolgt in 4 Stadien (e4):

Prävalenz

Die Prävalenz der symptomatischen Gicht beträgt laut European League Against Rheumatism (EULAR) 1–2 % der erwachsenen westlichen Bevölkerung (7). Bei den über 65-Jährigen steigt die Prävalenz der symptomatischen Gicht auf 7 % (1). In den bisherigen Veröffentlichungen wird bei den Prävalenzdaten nicht zwischen den verschiedenen Stadien der Gicht unterschieden.

Ätiologie

Verantwortlich für eine Gicht sind die Überproduktion von Harnsäure (10 %) und eine erniedrigte Exkretion von Harnsäure über die Nieren (90 %) (e5). Genetische Stoffwechselstörungen des Purinstoffwechsels, wie zum Beispiel das Lesch-Nyhan-Syndrom, sind seltenere Ursachen der Gicht (e6).

Harnsäure ist beim Menschen das Endprodukt des Purinstoffwechsels. Bei 37 °C beträgt das Löslichkeitsprodukt der Harnsäure 6,8 mg/dL (8). Eine Hyperurikämie kann die Ausfällung von Uratkristallen im Gewebe begünstigen, sodass eine Gicht entsteht. Die Inzidenz der Gicht steigt mit zunehmendem Harnsäurespiegel (9) (Tabelle 1). Harnsäurekristalle fallen bei niedrigeren Temperaturen schneller aus. Daher sind Zehen, Finger, Hände, Füße, Ellenbogen sowie Ohren Prädilektionsstellen für Gichtanfälle und für Ablagerungen von Harnsäurekristallen in den Weichteilen (Gichttophi). In den ableitenden Harnwegen können sich Harnsäurekristalle ebenfalls ablagern (Urolithiasis).

Gichtinzidenz in Abhängigkeit der Serumharnsäure*
Gichtinzidenz in Abhängigkeit der Serumharnsäure*

Die ausgefällten Harnsäurekristalle führen dazu, dass in Monozyten das Inflammasom aktiviert wird und konsekutiv unterschiedliche Entzündungsmediatoren wie Interkleukin-1 freigesetzt werden (10). Ohne Therapie dauert der akute Gichtanfall zwischen 3 Tagen und 2 Wochen. Der erste Gichtanfall ist in bis zu 90 % der Fälle eine Monoarthritis – am häufigsten ist die Entzündung des Großzehengrundgelenkes (Podagra) (11). Bei älteren Patienten treten gehäuft Polyarthritiden auf (4).

Diagnose

In der hausärztlichen Praxis wird die Diagnose des Gichtanfalls durch Inspektion (typisches Befallsmuster) und Anamnese (nach Ausschluss der „red flags“: Trauma, Zustand nach intraartikulärer Injektion, Operation, Fieber, schlechter Allgemeinzustand) gestellt (e7). Die US-amerikanische (American College of Rheumatology, ACR) und europäische (EULAR) Fachgesellschaft für Rheumatologie haben 2015 einen klinischen Diagnose-Score erarbeitet (12) (Tabelle 2). Der Nachweis von Harnsäurekristallen im Gelenkpunktat wird in oben genannten Diagnosekriterien als ausreichendes Kriterium zur Diagnosesicherung der Gicht beschrieben. Die Autoren raten von einer diagnostischen Punktion beim klinisch eindeutigen Gichtanfall aus Gründen der Nutzen-/Risikoabwägung ab (C).

Diagnosekriterien Gicht*
Diagnosekriterien Gicht*

Labor und Röntgen

Ein Drittel der Patienten mit einem akuten Gichtanfall haben eine normale Harnsäurekonzentration (e8). Ein normaler Spiegel der Serumharnsäure bei einer akuten Arthritis schließt eine Gichtarthritis nicht aus. Bei einem erhöhten Spiegel steigt die Wahrscheinlichkeit für eine Gichtarthritis zwar, aber die Diagnose ist dadurch nicht gesichert (12) (C). Im akuten Gichtanfall fällt die Harnsäure aus und verursacht als Harnsäurekristalle die Beschwerden – der messbare Harnsäurespiegel im Blut ist gegebenenfalls reduziert. Es wird empfohlen, die Harnsäure einige Wochen nach einem Anfall als Verlaufskontrolle zu bestimmen (13) (B).

Laboruntersuchungen zur weiteren Abklärung können bei untypischem Verlauf oder zur differenzialdiagnostischen Abklärung erforderlich werden. Als Differenzialdiagnosen der akuten Gicht zählen folgende Erkrankungen:

Als Verlaufskontrolle bei der chronischen Gicht sollten jährliche Laborkontrollen insbesondere von den Retentionswerten und der Harnsäurekonzentration stattfinden (14) (B).

Bisher spielte bei der primären Diagnostik der Gicht die konventionelle Bildgebung keine entscheidende Rolle, da die radiologisch sichtbaren Veränderungen der Gicht am Knochen erst im Spätstadium auftreten (e9). Eine frühere Detektion von Tophi im Weichteilgewebe könnte in Zukunft zur Therapiekontrolle eingesetzt werden. Als nichtinvasives Verfahren bietet sich hier die Ultraschalluntersuchung an. In der Sonografie zeigt sich eine Synovialitis mit deutlicher Mehrvaskularisation im Doppler-Mode mit sogenannter Doppelkontur (e10, 15). Das Dual-Energy-CT (DECT) kann kleine Harnsäurekristallablagerungen nachweisen, sollte jedoch wegen der Strahlenbelastung und der Kosten bei insgesamt niedriger Sensitivität nur bei unklaren Befunden zum Ausschluss anderer Differenzialdiagnosen erwogen werden (15) (C).

Therapie

Die Therapie der Gicht ruht auf zwei Säulen: den nichtmedikamentösen Maßnahmen und der medikamentösen Therapie. Das Maß beider sollte je nach individueller Situation des Patienten abgewogen werden. Dabei sind Stadium (akute Gicht, interkritische Phase oder chronische Gicht), individuelle Faktoren (Anzahl der Anfälle, radiologische Zeichen) und allgemeine Risikofaktoren entscheidend.

Nichtmedikamentöse Maßnahmen

Zu den nichtmedikamentösen Maßnahmen zählen die Patientenberatung, die Ernährungsempfehlung und die Lagerung des Gelenks.

Patientenberatung (C): Ein Ansatz in der Gichttherapie ist die Patientenberatung. Zusammen mit dem derzeitigen Lebensstil (zunehmender Bewegungsmangel, Übergewicht) kommt Hyperurikämie vermehrt vor. In einer Kohortenstudie aus England wurde gezeigt, dass eine ausführliche Aufklärung zu einem erfolgreichen Patientenmanagement führt (e11).

Ernährungsempfehlung: Ernährung beeinflusst den Harnsäurespiegel. Eine Diät und Lebensstiländerung können den Harnsäurespiegel um bis zu 18 % senken (16). In mehreren Studien wurde nachgewiesen, dass weniger als 50 % der befragten Gichtpatienten über den Zusammenhang bestimmter Nahrungsmittel mit Gicht informiert werden (e12).

Von vielen Autoren wird eine Diät wie für die kardiovaskuläre Prävention empfohlen (www.degam.de/patienteninformationen.html). Aus einer großen Kohortenstudie geht hervor, dass ein Gewichtsverlust mit konsekutiv verbesserter Stoffwechsellage auch die Inzidenz von Gichtanfällen verringern kann (e13) (B). Die Er­näh­rungs­emp­feh­lung­en (Kasten) beruhen auf pathophysiologischen Überlegungen und befinden sich im Einklang mit anderen gesundheitsfördernden Er­näh­rungs­emp­feh­lung­en. Ob die Empfehlungen den Gichtverlauf bei den Patienten positiv modifizieren, wurde bislang nicht in randomisierten kontrollierten Studien untersucht (17).

Ernährungsempfehlungen bei Gicht
(16, e13)
Er­näh­rungs­emp­feh­lung­en bei Gicht (16, e13)

Lagerung des Gelenks: In einem systematischen Review konnte gezeigt werden, dass die korrekte Lagerung des Gelenks einen weiteren Beitrag zur Therapie des akuten Gichtanfalls leisten kann. Das betroffene Gelenk sollte hochgelagert und gekühlt werden (18) (C).

Medikamentöse Therapie der akuten Gicht

Ziel der medikamentösen Therapie der akuten Gicht ist die schnellstmögliche Schmerzfreiheit und der Rückgang der Gelenkentzündung. Ohne medikamentöse Therapie dauert der Gichtanfall zwischen 3 Tagen und 2 Wochen. Allgemein gilt, dass eine sofortige antiinflammatorische Therapie eingeleitet werden sollte, am besten innerhalb der ersten 12–24 Stunden nach Beginn des akuten Gichtanfalls (B). Als Mittel der Wahl gelten nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Glukokortikoide und Colchizin (5) (A). Unter Therapie werden die Symptome in der Regel nach 24 Stunden gelindert (19). Welche der 3 Substanzgruppen zum Einsatz kommt, ist abhängig von den Begleiterkrankungen des Patienten und den Erfahrungen des Arztes. Eine Übersicht der Therapieoptionen ist in Tabelle 3 zusammengefasst.

Therapieoptionen bei akuter Gicht
Therapieoptionen bei akuter Gicht

Außerdem wird empfohlen, Hyperurikämie-induzierende Medikamente, insbesondere Diuretika und niedrig dosierte Acetylsalicylsäure, bei Patienten mit akuter Gicht nicht neu zu beginnen oder deren Dosis zu erhöhen (5, 16) (B).

Gichtpatienten leiden gelegentlich unter Begleiterkrankungen, die eine Therapie mit NSAR, Colchizin oder Kortison nicht erlauben. Neuere Studien haben gezeigt, dass das Interleukin-1 ein wichtiger Entzündungsmediator bei der akuten Gicht ist. Interleukin-1-Antagonisten können bei Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten gegen alle 3 Standardtherapeutika laut einem Cochrane Review als Alternative in Betracht gezogen werden (24) (B).

Kontraindiziert zur Behandlung des akuten Gichtanfalls sind harnsäuresenkende Medikamente, die zur Behandlung der chronischen Gicht Anwendung finden, da sie zunächst zu akuten Gichtanfällen führen können (25) (C). Eine bereits seit Längerem bestehende harnsäuresenkende Therapie sollte im akuten Gichtanfall weitergegeben werden.

Therapie der asymptomatischen Hyperurikämie

Nach der aktuellen Studienlage kann eine Therapie der asymptomatischen Hyperurikämie bei Nierengesunden nicht empfohlen werden (26) (C). Zwei Metaanalysen weisen auf eine Zunahme insbesondere des kardiovaskulären Risikos bei Hyperurikämiepatienten hin (e15, 21). Eindeutig aussagekräftige Studien hierzu liegen allerdings nicht vor. Bei In-vitro-Untersuchungen wurde der Harnsäure eine antioxidative und damit protektive Eigenschaft zugeschrieben (e16). Weitere Studien hierzu sollten folgen.

Therapie der chronischen Gicht

Ziel sollte sein, ein Fortschreiten der Gicht und neue Gichtanfälle zu vermeiden, eventuelle Uratablagerungen abzubauen und die Tophusbildung rückgängig zu machen. In internationalen Leitlinien wird hierfür empfohlen, den Harnsäurespiegel weit unter der Löslichkeitsgrenze von 6,8 mg/dL einzustellen, um Ablagerungen vorzubeugen (14, 16, e11). Es gibt derzeit keine verfügbaren Studien, die den optimalen Harnsäurezielwert untersucht haben. Die Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin empfiehlt, den Harnsäurespiegel < 6,5 mg zu halten (27). Die EULAR rät zu einem Harnsäurespiegel < 6 mg/dL, bei der schweren Gicht sogar < 5 mg/dL (B). Die Therapie wird lebenslang empfohlen. In einer prospektiven Kohortenstudie wurde belegt, dass nach erfolgreicher Harnsäuresenkung für mehr als 5 Jahre ein Auslassversuch gestartet werden kann (28) (B).

Begonnen werden sollte mit der Dauertherapie frühestens 2 Wochen nach Beginn des akuten Gichtanfalls (B).

Eine Dauertherapie wird empfohlen bei Patienten mit den folgenden Symptomen (16, 27) (B):

In den Empfehlungen der EULAR soll der frühe Therapiebeginn als Option mit dem Patienten besprochen werden, um die Kristalllast für den Fall, dass die Gicht weiter voranschreitet, zu reduzieren (6). Eine klare Evidenz gibt es hierfür allerdings nicht. Da Allopurinol jedoch auch Nebenwirkungen hat und insbesondere nach Therapiebeginn zu vermehrten Gichtanfällen führen kann, empfehlen die Autoren, dass Patienten zunächst über Lebensstiländerungen versuchen sollen, den Harnsäurespiegel zu reduzieren.

In den ersten Wochen bis Monaten nach Beginn einer harnsäuresenkenden Therapie können vermehrt Gichtanfälle auftreten. Wenn der Harnsäureserumspiegel sinkt, werden die Harnsäureablagerungen aus den Geweben mobilisiert (e8, 29, 30). Randomisierte kontrollierte Studien zur Anfallsprophylaxe fehlen. Die Erkenntnisse wurden unter anderem aus den Zulassungsstudien von Febuxostat gewonnen (5). Verglichen mit Allopurinol werden vermehrt Gichtanfälle nach Therapiebeginn mit Febuxostat beschrieben; nach längerer Einnahme zeigen sich jedoch keine relevanten Unterschiede. Es wird empfohlen, eine harnsäuresenkende Therapie einschleichend zu beginnen (6) (C). Eine Anfallsprophylaxe mit niedrigdosiertem Colchizin (0,5 mg/Tag) oder niedrigdosierten NSAR wird über 6 Monate empfohlen (31, 32) (B).

In internationalen Leitlinien werden Xanthinoxidase-Hemmer (XOH) als Mittel der ersten Wahl und Urikosurika als Mittel der zweiten Wahl angesehen. Leitssubstanzen bei den XOH beziehungsweise Urikosurika sind Allopurinol beziehungsweise Probenecid. Mögliche Therapieoptionen finden sich in Tabelle 4. Unter Febuxostat, ebenfalls ein XOH, erreichen prozentual mehr Patienten den Harnsäurezielwert von 6 mg/dL als unter Allopurinol (48 % versus 22 % [32]). Daher steht Febuxostat als Option bei therapierefraktärer Hyperurikämie zur Verfügung. Sollte diese Eskalation nicht ausreichen, ist die Kombination eines XOH mit Lesinurad, ein selektiver Inhibitor des URAT-1-Rücktransporters (SURI), möglich. Generell sollten regelmäßige laborchemische Kontrollen durchgeführt werden, um den Therapieerfolg zu kontrollieren und die Therapie gegebenenfalls anzupassen (C). Ergänzend soll hier die Uricase als Therapieoption bei therapierefraktären Patienten erwähnt werden. Dieses Präparat wurde jedoch Mitte 2016 vom Markt genommen.

Therapieoptionen bei der chronischen Gicht
Therapieoptionen bei der chronischen Gicht

Diskussion

Trotz der hohen Prävalenz der Gicht existieren nur wenige aussagekräftige randomisierte kontrollierte Studien, die eine klare evidenzbasierte Medizin zulassen. Die Empfehlungen beruhen oft auf pathophysiologischen Überlegungen. Hier gibt es deutlichen Nachholbedarf.

Einige Fragen sind bis dato nicht aussagekräftig untersucht worden, beispielsweise der Einfluss der Harnsäure auf den menschlichen Körper. Für die Praxis ist es von Interesse, ob eine asymptomatische Hyperurikämie ein alleinstehender kardiovaskulärer Risikofaktor ist oder ob ein langfristig stark erniedrigter Harnsäurespiegel einen negativen Einfluss auf das zentrale Nervensystem hat. Auch der Einfluss der Harnsäure auf die Nierenfunktion sollte weitergehend untersucht werden. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass kontrollierte Studien zum optimalen Harnsäurewert in Anbetracht einer Nutzen-/Risikoabwägung der Serumharnsäure folgen sollten.

Auch von praktischem Interesse wären weitere aussagekräftige Studien zur Untersuchung des optimalen Zeitpunkts des Therapiebeginns bei der chronischen Gicht. Kann man eine harnsäuresenkende Therapie bereits im akuten Gichtanfall beginnen? Diese Frage hat bisher nur eine kontrollierte monozentrische Studie mit insgesamt 57 Patienten bearbeitet (e22). In dieser Arbeit konnte kein negativer Einfluss durch den frühzeitigen Beginn (< 7 Tage nach Beginn eines Gichtanfalls) einer harnsäuresenkenden Therapie auf die Häufigkeit von Gichtanfällen nachgewiesen werden.

Nach langem Stillstand in den Therapieoptionen sind jetzt neue Behandlungsmöglichkeiten auf dem Markt. In welchem Ausmaß sie zur Geltung kommen, bleibt abzuwarten.

Ein neues Therapeutikum in der Behandlung der akuten Gicht ist der IL-1-Antagonist Canakinumab, der bei Unverträglichkeit, unzureichender Wirkung oder Kontraindikation gegen die 3 Standardtherapeutika (NSAR, Kortikoide und Colchizin) zugelassen ist. Neu auf dem Markt für die chronische Gicht ist Lesinurad, das bei therapierefraktären Patienten unter Standardtherapie (XOH oder Probenecid) in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Hemmer zugelassen ist.

Fazit für die Praxis

Wichtig ist, bereits im frühen Stadium der Gicht adäquat zu reagieren, damit für den Patienten schmerzhafte, chronische Verläufe vermieden werden. Um die Adhärenz zu verbessern, sollte ein besonderes Augenmerk auf die Aufklärung sowie Anbindung der Patienten gelegt werden. Regelmäßige Laborkontrollen unter Therapie sollten bei einer Verlaufskontrolle erfolgen. Nach mehrjähriger erfolgreicher harnsäuresenkender Therapie kann gegebenenfalls ein Auslassversuch gestartet werden.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 21. 7. 2016, revidierte Fassung angenommen: 29. 12. 2016

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Bettina Engel
Institut für Hausarztmedizin
Universitätsklinikum Bonn/Medizinische Fakultät
53127 Bonn
bettina.engel@ukb.uni-bonn.de

Zitierweise
Engel B, Just J, Bleckwenn M, Weckbecker K: Treatment options for gout.
Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 215–22. DOI: 10.3238/arztebl.2017.0215

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