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Künstliche Befruchtung im Ausland: Reisen und testen für ein Kind

Dtsch Arztebl 2017; 114(11): A-527 / B-456 / C-446
MEDIZINREPORT
Lenzen-Schulte, Martina

Die internationale Reproduktionsmedizin setzt mehr denn je auf genetische Tests. Wie groß ist die Eizellreserve, wie gesund der Embryo oder wie empfänglich das Endometrium? Viele Verfahren funktionieren ganz ohne den Arzt.

In Berlin wurde Erfolg garantiert. Ein solche Aussage sollte indes skeptisch machen, denn was lässt sich in der Medizin schon mit einer Sicherheit von 100 % versprechen? Foto: mls, Kinderwunsch Tage, Berlin
In Berlin wurde Erfolg garantiert. Ein solche Aussage sollte indes skeptisch machen, denn was lässt sich in der Medizin schon mit einer Sicherheit von 100 % versprechen? Foto: mls, Kinderwunsch Tage, Berlin

Die Kinderwunsch-Tage, eine Reproduktionsmedizin-Messe in Berlin, machten unlängst deutlich, dass die Therapieangebote inzwischen oft am Arzt vorbei direkt auf die Betroffenen selbst gemünzt sind (1). Außerdem führten die ausländischen Experten vor Augen, wie sehr die dortigen Zentren gentechnologisch aufrüsten – vom Test der Ovarreserve bis hin zur Perfektionierung der Eizellspende.

Je älter die Frau, desto öfter ist ein unerfüllter Kinderwunsch nicht Folge einer echten Pathologie, sondern der verminderten Eizellreserve. Jenseits der 35 bleibt der Grund für eine Infertilität fast doppelt so häufig im Unklaren wie in jüngeren Jahren (2). Noch 1970 bekam 1 von 100 Frauen das erste Kind im Alter von 35 oder später, 2006 war es bereits 1 unter 12. Schon unter optimalen Bedingungen seien wir eine „vergleichsweise unfruchtbare Spezies“, erläuterte Prof. Dr. Andres Salumets vom Vorstand der Europäischen Gesellschaft für Reproduktionsmedizin (ESHRE). Die Schwierigkeiten eskalierten jedoch regelrecht mit dem Alter der Frau, so der Experte von der Universität Helsinki. „Schon im Mutterleib verliert der weibliche Fetus den Großteil seiner rund 7 Millionen Eizellen“, sagte Salumets.

Bei Geburt sind es noch 2, in der Pubertät nur mehr rund eine halbe Million. Ist die Frau 30, verfügt sie noch über knapp 50 000 Eizellen, mit 40 sind es bestenfalls noch 9 000. Dies beziffert, wie rasch sich das reproduktive Fenster schließt. „Aber“, so Salumets in Berlin, „wir wissen, dass das Absterben der Oozyten individuell sehr verschieden ist. Die Geschwindigkeit, mit der das geschieht, variiert im Extrem um den Faktor 10.“ 1 von 20 Frauen habe eine frühe Menopause vor 45 zu erwarten, eine von 100 sogar den vorzeitigen Eintritt in die Wechseljahre vor dem 40. Geburtstag.

Zu wissen, wie schnell die biologische Uhr ticke, könnte womöglich die Planung beeinflussen, auch die, ob ein „social freezing“, das vorsorgliche Einfrieren von Eizellen, infrage komme, meinte Salumets. Die Eingrenzung der fertilen Phase versucht man schon lange, etwa mit Markern wie dem Anti-Müller-Hormon, bislang gelang dies aber nur unzureichend (3). Nun konnten Forscher Genmarker für eine frühe Menopause mittels genomweiter Assoziationsstudien identifizieren (4-6). Ein Algorithmus auf Basis von 800 SNPs („single nucleotide polymorphisms“) errechnet daraus einen Risikoscore für eine frühe Menopause: Je mehr SNPs mit negativen Effekten, desto geringer ist die Ovarreserve. Für den seit wenigen Monaten verfügbaren Test (Fertify) genügt ein Wangenabstrich, er kann von jeder Frau privat geordert werden (7).

Der nächste Schritt sind Gentests für die Eltern, da bei 10 % der Frauen und rund 20 % der Männer die Infertilität genetische Ursachen hat. Der neueste und teuerste Test von der Firma EvolveGene für knapp 2 000 Euro richtet sich direkt an den Kunden (8). Die in Berlin vertretenen Zentren boten meist eigene präkonzeptionsgenetische Tests an, die das Risiko für mehrere Hundert genetische Erkrankungen ermitteln.

Das Endometrium redet mit

Auch der Therapieablauf wird gentechnologisch getaktet, etwa um die Rezeptivität des Endometriums zu optimieren. Lange Zeit galt die – wie auch immer ermittelte – Qualität des Embryos als Gradmesser für den Implantationserfolg. Allerdings wird immer klarer, wie maßgeblich hier das Endometrium ist. Denn eine embryo-endometriale Asynchronie kann ein Implantationsversagen triggern (9). Auch Dr. med. Jon Aizpurua, der in Freiburg Medizin studierte und nach Stationen in reproduktionsmedizinischen Zentren IVF Spain mit Hauptsitz in Alicante gründete, hält den „personalisierten Embryotransfer“ für einen essenziellen Baustein der Therapie:

„Bei rund 20–25 % aller Frauen mit multiplen Fehlversuchen führen wir dies auf ein verschobenes Implantationsfenster zurück“, erläutert er auf Nachfrage. „Es gibt eine klare Evidenz dafür, dass die im Ultraschall erkennbare Dicke des Endometriums gerade kein verlässlicher Parameter dafür ist, ob der Uterus für den Embryo strukturell und hormonell gut vorbereitet ist.“ Stattdessen setzt man nicht nur bei IVF Spain zunehmend auf Genexpressionsanalysen an Endometriumbiopsien (10). Die Genmuster lassen individuell erkennen, ob das „window of implantation“ verschoben ist, sodass der geeignete Zeitpunkt für eine Einnistung – und damit für den optimierten Transfer – eventuell 1–2 Tage später oder früher wäre.

Optimierter Embryotransfer

Inzwischen bieten einige, aber bei Weitem nicht alle deutschen Zentren ausweislich ihrer Angaben auf der Homepage ebenfalls genetische Tests zur Verbesserung der Transferbedingungen an. Dazu zählt das derzeit am besten standardisierte Verfahren: der 2011 patentierte ERA oder Endometrial Receptivity Array, der anhand von 238 unterschiedlich exprimierten Genen das Transskriptommuster des Endometriums erfasst und so Aussagen über die individuelle Variabilität der Rezeptivität zulässt (11). Dass dies sich in den einschlägigen Kinderwunschforen im Internet bereits früh herumgesprochen hat, belegt, wie rasch die Patientinnen diese neuen Entwicklungen zur Kenntnis nehmen (12). Ob der Test womöglich gar einen Nutzen in der Routinediagnostik haben könnte, wird derzeit in einer randomisiert-kontrollierten Studie an internationalen Zentren getestet (13).

Für mindestens ebenso wichtig hält Dr. Aizpurua die Abklärung immunologischer Hemmnisse für den Reproduktionserfolg. Offenbar können bestimmte Rezeptor-Haplotypen („immunglobulin-like receptors“, KIR), die von mütterlichen natürlichen Killerzellen exprimiert werden, die Invasion von Throphoblastzellen erleichtern oder erschweren, je nach den maternalen oder paternalen HLA-C-Typen, die ihnen als Liganden angeboten werden (14). Dass HLA- und KIR-Antigene möglichst gut gematcht sind, spielt sowohl für die Verwendung eigener Eizellen der Frau, aber insbesondere für die Auswahl der Eizellspenderinnen eine Rolle, so Aizpurua. „Dies sorgt zudem zusätzlich für Vertrauen bei den künftigen Eltern, denn so können wir an diesen Faktoren aufzeigen, wie gut die Eizellspenderin zur werdenden Mutter passen wird“, erläutert er einen weiteren, wichtigen Aspekt.

Pinopodien sehen manche Experten als Hilfe, um ein verschobenes Implantationsfenster zu erkennen (22). Elektronenmikroskopisch stellen sie Mikrovilli des Endometriumepithels dar. Voll ausgebildet zeigen sie optimale Nidationsbedingungen an. Foto: Science Photo Library/Dr. Nikas, Yorgos
Pinopodien sehen manche Experten als Hilfe, um ein verschobenes Implantationsfenster zu erkennen (22). Elektronenmikroskopisch stellen sie Mikrovilli des Endometriumepithels dar. Voll ausgebildet zeigen sie optimale Nidationsbedingungen an. Foto: Science Photo Library/Dr. Nikas, Yorgos

IVF Spain verfügt über einen Pool von rund 500 Spenderinnen, die Zahl der Spendezyklen ist auf 3–5 begrenzt. In Spanien ist die Eizellspende (wie auch die Samenspende) erlaubt, indes anonym. Die Frage danach, wie gut die Eizellspenderin zu ihnen passt, bewegt die Eltern in spe mitunter emotional sehr stark. Aizpurua musste erleben, wie er einmal eine Behandlung leider nicht vornehmen konnte, weil das Paar vor seiner Klinik die ein- und ausgehenden Frauen beobachtete und auf diese Weise „ihre“ Spenderin identifizieren konnte.

Da die Eizellspende in Deutschland nach wie vor nicht erlaubt ist, ist dies einer der Hauptgründe, warum gerade ältere Frauen oder jene nach multiplen Fehlversuchen mit den eigenen Eizellen im Ausland medizinische Hilfe suchen. Das sieht auch Prof. Dr. Brandon Bankowski als das reproduktionsmedizinische Erfolgsmodell der Zukunft an – in Kombination mit der Leihmutterschaft, die hierzulande ebenfalls verboten ist. Bankowski hat sein Handwerk an renommierten Universitäten wie Cornell und Johns Hopkins gelernt und sprach in Berlin als Vertreter von Oregon Reproductive Medicine, einem bekannten IVF-Zentrum in Portland/Oregon. Derzeit werden rund 10 % aller IVF-Zyklen in den USA mit Eizellspenden vorgenommen, 2 % mithilfe von Leihmüttern, Tendenz stetig steigend (15). Bei Frauen im Alter über 40 ist die Eizellspende laut einer Studie vom März 2017 inzwischen sogar das dominante Zeugungsmodell (16).

Bankowski hat das Genomics-Programm des Zentrums in Oregon mitentwickelt und setzt, wie der Name schon sagt, auf rigorose Gentestung. Das gilt zum einen für die Eizellspenderin, die im Übrigen auch psychisch und kriminologisch überprüft wird. Denn, so gab er in einem seiner Vorträge zu bedenken, man müsse damit rechnen, dass längst nicht alle gespendeten Eizellen genetisch komplett gesund seien. Untersuchungen an mehr als 33 000 Blastozysten aus gut 250 Fertilitätszentren mit der Methode des Next Generation Sequencing (NGS) zeigten, dass selbst jene nach Oozytenspende von sonst in jeder Hinsicht gesunden jungen Frauen nur in 62 % der Fälle komplett euploid waren (17). Das sei so etwa das beste Ergebnis, das man genetisch erwarten dürfe. Dieser Prozentsatz fällt mit zunehmendem Alter auf 30 % bei den 38–40 Jahre alten Frauen, jenseits eines Alters von 42 sind nur noch 12 % genetisch unauffällig, wie Bankowski in Berlin erläuterte.

Nicht ohne einen Gencheck

Da die genetische Qualität des Embryos mit über den Implantationserfolg entscheidet, gehört das Embryonenscreening zum festen Bestandteil des Programms in seiner Einrichtung. Mit großer Genugtuung verwies Bankowski denn auch auf die Erfolge einer solchen Strategie: Auf diese Weise werden mittels Eizellspende pro Embryotransfer im Alter von unter 35 Jahren Lebendgeburtsraten von 69 % erreicht, ausweislich der von 2014 gemeldeten Daten seiner Klinik an die Centers of Disease Control, CDC (18).

Angesichts solcher Präsentationen in Berlin mussten die Besucher den Eindruck gewinnen, im Ausland werde ein Vielfaches der hiesigen Möglichkeiten geboten. Ban-kowski ließ jedenfalls keinen Zweifel daran, für wie überlegen er die amerikanischen Verhältnisse hält. Der Reproduktionsexperte Aizpurua aus Alicante sieht ebenfalls Defizite: „In Deutschland bewegt sich in Sachen Reproduktionsmedizin zurzeit nichts, es ist wie ein Stein.“

Gleichwohl gibt es viele Tests – etwa zur Bestimmung der Ovarreserve – auch hierzulande schon. Und die oft postulierte Perfektion wies mitunter Brüche auf, wenn etwa „Späzialisten“ hundertprozentige Erfolge versprachen. Auch Sätze wie „In allen IVF ... ist Erfolg direkt an das Haben einer genügenden Anzahl von genetisch gesunden … Embryonen geknüpft“, stimmen nachdenklich.

Embryonencheck für alle?

Mögen dies noch lässliche Marketingsünden sein, so schlägt medizinisch weit negativer zu Buche, dass es für viele Angebote keine eindeutige wissenschaftliche Evidenz gibt. Beispielsweise ist international umstritten, ob ein genetischer Embryonencheck bei allen IVF-Behandlungen allein zum Zwecke der Verbesserung der Erfolgsaussichten tatsächlich sinnvoll ist (19). Prof. Dr. med. Wolfgang Würfel vom Kinderwunsch Centrum München sieht in einer Präimplantationsdiagnostik, die nicht dazu dient, bekannte Generkrankungen von Eltern zu diagnostizieren, sondern als reines Embryonenscreening fungiert, nicht zwingend einen Garanten für bessere Erfolgschancen einer IVF oder ICSI.

„Offen ist nach wie vor, ob die bei der Blastozystenbiopsie entnommenen Trophoblastzellen definitiv das embryonale Genom 1:1 abbilden, hier gibt es Unsicherheiten“, erläutert der Reproduktionsmediziner. „Außerdem lassen einige Studien den Schluss zu, dass sich der Embryo im Blastozystenstadium offenbar mithilfe von wie immer gearteten Selbstregulierungskräften der genetisch veränderten Zellen entledigen kann und dann völlig gesund weiterwächst.“

Für essenziell hält Prof. Dr. med. Jan-Steffen Krüssel, Leiter des UniKiD Kinderwunschzentrums an der Universitätsklinik Düsseldorf, außerdem, den Patientinnen eine informierte Entscheidung zu ermöglichen. Das setzt zwingend eine Beratung über die Risiken voraus. Dies betrifft vor allem die Immunreaktionen auf einen Embryo, der im Falle einer Eizellspende zu 100 % genetisch fremd ist.

„Wir haben jahrelang angenommen, dass die Täuschung des Immunsystems über einen zur Hälfte genetisch fremden Embryo quasi eine perfekte Tarnung ist“, erläutert Krüssel. Allerdings gibt es immer mehr Evidenz für eine Überforderung der Immuntoleranz. Eine aktuelle Studie kommt zu dem Ergebnis, dass Einkind-Schwangerschaften nach Eizellspende mit einem mehr als fünffach höheren Risiko für eine Schwangerschaftshypertonie und einem mehr als doppelt so hohen Risiko für eine Präeklampsie einhergehen (20). „Diese Probleme gibt es auch bei natürlicher Zeugung, sie können gut behandelt werden. Gerade deshalb aber sollten die Schwangeren die Fakten kennen und sie auch ihrem Frauenarzt mitteilen“, betont der Reproduktionsexperte aus Düsseldorf.

Über diese Risiken sollten auch weibliche Paare aufgeklärt werden, die das ROPA-Verfahren (Reception Oocyte Partner) erwägen. Hierbei wird eine der Frauen nicht wie herkömmlich mittels intrauteriner Insemination (IUI) schwanger, sondern mittels Laborzeugung. Die andere Partnerin spendet eine Eizelle, um ebenfalls einen genetischen Anteil an der Mutterschaft zu haben.

Risiken der Eizellspende

Würfel gibt außerdem zu bedenken, dass gerade die typische Konstellation einer älteren Frau, die mithilfe einer Eizellspende schwanger werden will, die Risiken erhöhen kann: „Hier trifft ein sehr vitaler Embryo einer jungen Frau auf eine ältere Erstgebärende, deren Immunsystem bisher noch in keiner Schwangerschaft trainieren konnte, mit so einer Situation umzugehen.“ Eine französische Arbeitsgruppe hat Anfang dieses Jahres gezeigt, dass die perinatalen Risiken nach Eizellspende für ältere Schwangere besonders hoch sind und Zwillinge die Situation noch einmal verschlimmern (21).

Dass die offene Kommunikation zwischen Arzt und Patientin jedoch mitunter sogar systematisch unterlaufen wird, zeigt sich schon an der „doppelten Buchführung“ mancher ausländischen Klinik. Man gebe den Schwangeren zweierlei Unterlagen mit – die einen mit, die anderen ohne jeden Hinweis auf die Eizellspende, sie sollten selbst entscheiden, wie viel sie dem Arzt sagten. Andere negieren jegliche Risiken: „Die Plazenta ist ein immunologisch privilegierter Ort, ob der Embryo zur Hälfte oder vollkommen genetisch fremd ist, spielt keine Rolle“, lautet die Antwort von Brandon Bankowski, wenn man ihn nach den Risiken der Eizellspende fragt. All dies sind für deutsche Reproduktionsmediziner ebenfalls gute Gründe, die Eizellspende nach hiesigen Standards endlich zu legalisieren, um damit nicht zuletzt durch eine darauf abgestimmte Betreuung der Schwangeren die Risiken zu minimieren.

Dr. med. Martina Lenzen-Schulte

Soll die Eizellspende in Deutschland
legalisiert werden? Experten antworten:
www.aerzteblatt.de/n73538

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1117
oder über QR-Code.

Gewusst wann

Nicht nur für die Einnistung des Embryos gilt es, das optimale Zeitfenster auszunutzen – auch für die Zeugung. Viele Paare mit Kinderwunsch glauben, die Frau sei um den 14. Zyklustag am fruchtbarsten. Weit gefehlt, denn bei mehr als der Hälfte der Frauen variieren Zykluslänge und fruchtbare Phase um mindestens eine Woche. Diese Erkenntnisse beschreiben Reproduktionsmediziner der Universität Heidelberg nicht nur, sie haben das bei der Beratung von 187 Paaren mit unerfülltem Kinderwunsch auch umgesetzt. Die Frauen versuchten, im Mittel bereits 3,5 Jahre schwanger zu werden. Sie erhielten Instruktionen, wie sie anhand von Basaltemperaturkurve und Zervikalsekret das Fruchtbarkeitsoptimum erkennen konnten, und dass sie an diesen Tagen ad libitum Verkehr haben konnten. Nach 8 Monaten Beobachtungszeit waren 38 % der Frauen schwanger (23). Erwartbar war bei nicht speziell unterwiesenen Paaren jedoch lediglich eine Rate von 21,6 %. Aufklärung und Unterweisung über die fruchtbarsten Tage sei eine „vernünftige Erstlinientherapie“ bei solchen Paaren, so das Fazit der Ärzte.