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Zytomegalievirus-Primärinfektion in der Schwangerschaft

Dtsch Arztebl Int 2017; 114(4): 45-52; DOI: 10.3238/arztebl.2017.0045
MEDIZIN: Übersichtsarbeit
Buxmann, Horst; Hamprecht, Klaus; Meyer-Wittkopf, Matthias; Friese, Klaus
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Schwerpunkt Neonatologie am Universitätsklinikum Frankfurt am Main: Dr. med. Buxmann
Institut für Medizinische Virologie und Epidemiologie der Viruskrankheiten, Universitätsklinikum Tübingen: Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Hamprecht
Frauenklinik des Gesundheitszentrums Mathias-Spital, Rheine: Prof. Dr. med. Meyer-Wittkopf
Em. Direktor der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Campus Innenstadt und Campus Großhadern der Ludwig-Maximilians-Universität, München: em. Prof. Dr. med. Friese

Hintergrund: In 0,5–4 % der Schwangerschaften durchläuft die werdende Mutter eine Primärinfektion mit dem humanen Zytomegalievirus (HCMV). Eine fetale HCMV-Infektion im ersten oder zweiten Trimenon kann zu komplexen postenzephalitischen Beeinträchtigungen des kindlichen Gehirns mit der Folge von statomotorischer sowie mentaler Retardierung, zerebraler Lähmung, Epilepsie, Netzhautdefekten und progredientem Hörverlusten führen.

Methode: Die Arbeit basiert auf einer selektiven Literaturrecherche in PubMed mit den Suchbegriffen „cytomegalovirus and pregnancy“ oder „congenital cytomegalovirus“ im Zeitraum von Januar 2000 bis Oktober 2016.

Ergebnisse: Etwa 85–90 % aller HCMV-infizierten Neugeborenen sind bei Geburt asymptomatisch. Die wesentlichsten Langzeitfolgen sind Hörstörungen, die sich bei etwa 8–15 % dieser Kinder entwickeln. Hygienemaßnahmen können das Risiko einer HCMV-Primärinfektion in der Schwangerschaft um 50–85 % senken. In einer ersten randomisierten kontrollierten Studie (RCT) zur passiven Immunisierung mit einem HCMV-spezifischen Hyperimmunglobulinpräparat (HIG) fand sich ein tendenziell geringeres Risiko einer kongenitalen Übertragung des Virus (Verum: 30 %, Placebo: 44 %; p = 0,13). In der nichtrandomisierten Initialstudie zeigte sich hingegen ein deutlicherer Effekt von HIG (16 % versus 40 %; p = 0,02). Im RCT wurden unter HIG häufiger fetale Wachstumsretardierung und Frühgeburtlichkeit (13 % versus 2 %; p = 0,06) festgestellt. Eine weitere Therapieoption ohne Zulassung besteht in der Gabe von Valaciclovir.

Schlussfolgerung: Eine Beratung hinsichtlich hygienischer Maßnahmen kann bei derzeit fehlender Verfügbarkeit einer aktiven Vakzinierung den größten Beitrag zur Prävention kongenitaler HCMV-Infektionen leisten. Darüber hinaus wird in der Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) die Bestimmung des HCMV-Serostatus empfohlen. Weitere randomisierte Studien sowohl mit HIG als auch mit Valaciclovir sind zwingend erforderlich, um Optionen zur Prävention und Therapie der kongenitalen HCMV-Infektion zu evaluieren.

Pathologen entdeckten erstmals im 19. Jahrhundert vergrößerte Zellen mit intranukleären sowie zytoplasmatischen Einschlüssen (Eulenaugenzellen) in Speicheldrüsen, Lungen, Nieren und Lebern von totgeborenen Föten. Das humane Zytomegalievirus (HCMV), nach neuerer Nomenklatur auch humanes Herpesvirus-5 (HHV-5), ist ein doppelsträngiges, behülltes DNA-Virus aus der Familie der Herpesviridae.

Methode

Die Arbeit basiert auf einer selektiven Literaturrecherche. Als Datenbasis wurde PubMed mit den Suchbegriffen „cytomegalovirus and pregnancy“ oder „congenital cytomegalovirus“ im Zeitraum vom 1. 1. 2000 bis 1. 10. 2016 verwendet. Folgende Literaturstellen gehen darüber hinaus: 30, e1, e2, e10–e13, e18, e21, e28. Fallberichte wurde nicht eingeschlossen.

Natürliche Übertragungswege

HCMV wird durch Schmierinfektion, also direkten Kontakt von Schleimhäuten mit infektiösen Körperflüssigkeiten wie Nasensekret, Speichel, Tränenflüssigkeit, Harn, Genitalsekreten oder Muttermilch übertragen (1). Nach der Infektion repliziert das Virus zunächst in Epithelzellen der Eintrittspforte und breitet sich danach auf hämatogenem Weg in eine Vielzahl von Organen und Zelltypen einschließlich den Zytotrophoblastzellen der Plazenta aus (1). Nach der akuten virämischen Phase, die bei nur 5–20 % der immunkompetenten Personen von unspezifischen grippeähnlichen Allgemeinsymptomen begleitet ist, persistiert HCMV lebenslänglich im Infizierten. Das Virusgenom kann in Stammzellen („cluster of differentiation“[CD]34+), myeloischen Vorläuferzellen und Monozyten nachgewiesen werden. Reaktiviert werden kann das Virus mit Genomnachweis aus terminal differenzierten Makrophagen und dendritschen Zellen unter transientem Verlust der CD8-T-Zellkontrolle. Lymphozytenprogenitorzellen, T-und B-Zellen sowie venöse Endothelzellen tragen kein HCMV-Genom (e1). Jüngst wurde der zelluläre Rezeptor für das HCMV gHgLgO-Glykoproteintrimer auf Fibroblasten und Epithelzellen entdeckt (e2). Trotz eines intakten adaptiven Immunsystems scheiden vor allem gestillte und kongenital infizierte Kleinkinder häufig jahrelang asymptomatisch Viren über Speichel, Tränenflüssigkeit und Urin aus (1).

Epidemiologie der kongenitalen Infektion mit dem humanen Zytomegalievirus

Die globale Seroprävalenz für HCMV beträgt in Abhängigkeit von Lebensstil, Art der Kinderbetreuung und Hygienestandard 40–60 % für westliche Industrienationen sowie 80–100 % für ressourcenarme rurale Gebiete und Entwicklungsländer (2, e3e5). In Deutschland mit niedriger Seroprävalenz (< 50–70 %), spielt die HCMV-Primärinfektion in der Schwangerschaft eine größere epidemiologische Rolle bei der kongenitalen HCMV-Infektion als die HCMV-Nicht-Primärinfektion, die in Populationen mit hoher Seroprävalenz von vorrangiger Bedeutung ist (3, e4). Da die HCMV-Primärinfektion bei Immungesunden nur selten mononukleoseartige und unspezifische Symptome auslöst, hat es trotz seiner weltweiten Verbreitung einen geringen Bekanntheitsgrad bei Frauen (e6). In dieser Harmlosigkeit liegt gleichzeitig die Gefährlichkeit von HCMV-Infektionen in der Schwangerschaft: Infiziert sich eine Frau erstmals kurz vor oder während einer Schwangerschaft (0,5–4 % der Schwangeren) (2, 3, e3, e5), besteht eine unmittelbare Gefahr der diaplazentaren Übertragung auf das Ungeborene. Die materno-fetale Transmissionsrate von HCMV steigt mit zunehmendem Gestationsalter an. Die durchschnittlichen Transmissionsraten liegen bei circa 9 % für eine HCMV-Primärinfektion innerhalb von drei bis zwölf Wochen vor der Konzeption (4), 31 % für eine Infektion innerhalb von je drei Wochen vor und nach der Konzeption (4), 30 % für eine Infektion im ersten, 38 % im zweiten und 72 % im dritten Trimenon (5). Die Wahrscheinlichkeit, dass eine Schwangere bereits vor der Konzeption HCMV-seropositiv ist, korreliert negativ mit ihrem sozioökonomischen Status und beträgt 92 %, respektive 47 % und 34 % für Frauen mit niederem, mittlerem oder hohem sozioökonomischen Status (e7). Bei deutschen Kindern steigt die HCMV-Seroprävalenz unabhängig vom sozioökonomischen Status von 22 % mit 1–2 Jahren auf 32 % mit 14–17 Jahren an (6). Präkonzeptionell HCMV-Immunglobulin(Ig)G-seropositive Schwangere haben ein niedrigeres Transmissionsrisiko von etwa 0,5–2 % (e4, e5, e8) und ihre infizierten Neugeborenen sind seltener symptomatisch (e5, e9). Jedoch ist die genaue Transmissionsrate bei rekurrenter maternaler HCMV-Infektion aufgrund fehlender prospektiver Epidemiologiestudien nicht bekannt (3). Insgesamt sind in industrialisierten Nationen etwa 0,4–1,2 % der Lebendgeburten von der kongenitalen HCMV-Infektion betroffen, vorwiegend als Folge von primären, aber auch von nichtprimären Infektionen der Schwangeren (Grafik 1) (2, 3, 7, e3e5, e8, e10, e11). In Deutschland übertrifft die kongenitale HCMV-Infektion mit ihrer mutmaßlichen Inzidenz von rund 0,2–0,5 % der Lebendgeburten (e10, e11) andere kongenitale Syndrome wie das Down-Syndrom oder Neuralrohrdefekte mit je 0,1–0,2 % der Lebendgeburten (e12, e13), die jedoch medial weitaus häufiger thematisiert werden. Bis zu einem Fünftel (17–20 % [7, e5]) der HCMV-infizierten Neugeborenen erleiden neurologische Spätfolgen, zum Beispiel kognitive, motorische oder Sprachentwicklungsverzögerungen als Folge von Hörstörungen (12,6 % [8]), die zum Teil erst bei Schuleintritt offenbar werden (2, 7).

Studienbasierte Hochrechnungen zur Epidemiologie der kongenitalen Infektion mit dem humanen Zytomegalievirus (HCMV)
Studienbasierte Hochrechnungen zur Epidemiologie der kongenitalen Infektion mit dem humanen Zytomegalievirus (HCMV)

Klinik der kongenitalen Infektion mit dem humanen Zytomegalievirus

Das klinische Spektrum der kongenitalen HCMV-Infektion ist vielfältig und reicht von einer asymptomatischen Infektion (~ 85–90 % [e4]) bis hin zu Hydrops fetalis, Abort oder postnatalem Versterben (~ 0,5 % [7, e4]). Die zwischen diesen Endpunkten liegende klinische Symptomatik umfasst das Spektrum einer subklinischen sensorineuralen Beeinträchtigung über eine Wachstums-, mentale sowie motorische Retardierung bis hin zu Schädigung des zentralen Nervensystems (Mikrozephalie) einschließlich Innenohr und Retina, Knochenmark und innerer Organe (Hepatitis, Pneumonie, Enteritis) (Kasten 1) (9). Aussagen zur genauen Häufigkeit von leicht und schwer symptomatisch HCMV-infizierten Neugeborenen sind in Ermangelung klarer Definitionen dieser Entitäten nicht möglich. Der Schweregrad der kindlichen Gesundheitsstörung ist bei perikonzeptionellem maternalen Erwerb der Primärinfektion am größten und nimmt mit dem Gestationsalter ab (5, 12, 13). Im Ultraschall oder in der Magnetresonanztomographie (MRT) kann das fetale Gehirn bei HCMV-Infektion abhängig vom Gestationsalter charakteristische Veränderungen zeigen. Bei Infektion im ersten Trimenon kommt es häufig (16–49 % [14]) zu einer postenzephalitischen Atrophie des sich entwickelnden Gehirns, komplexen Fehlbildungen der Hirnwindungen und Mikrozephalie (eAbbildung 1). Die Schäden am Zentralnervensystem entstehen durch den zytopathischen Effekt von HCMV auf Stammzellen des Neuroepitheliums und durch die lokale Immunreaktion (14). Andere mögliche sonographische Anomalien bei infizierten Feten inkludieren Hepatomegalie, Aszites, Pleura- und Perikarderguss, hyperechogenen Darm (eAbbildung 2), Oligo- oder Polyhydramnion sowie eine diagnostisch relevante Verdickung der Plazenta (15, 16). Durch infektionsbedingte Schädigung der Grenzfläche zwischen Dezidua und Plazenta entsteht eine lokale Hypoxie, die über Dysregulation von Wachstumsfaktoren eine Hyperproliferation von Gefäßen und eine Störung der Zottenarchitektur induziert (16). Es wird vermutet, dass die im fetalen Gehirn gefundenen zystischen Infarkte und postinflammatorischen periventrikulären Gliosen inklusive Kalkeinlagerungen speziell durch die virale Plazentitis mitverursacht werden (17).

Pränatales Sonographiebild eines Fötus von 26 Schwangerschaftswochen
nach asymptomatischer maternaler humaner Zytomegalievirus(HCMV)-Primärinfektion im
ersten Trimenon.
Pränatales Sonographiebild eines Fötus von 26 Schwangerschaftswochen nach asymptomatischer maternaler humaner Zytomegalievirus(HCMV)-Primärinfektion im ersten Trimenon.
Sonographiebild eines Fötus von 24 Schwangerschaftswochen mit fetalem
Aszites und hyperechogenem Darm
Sonographiebild eines Fötus von 24 Schwangerschaftswochen mit fetalem Aszites und hyperechogenem Darm
Klinische Symptome und
pathologische Laborwerte*
Klinische Symptome und pathologische Laborwerte*

Bei Geburt können kongenital infizierte Neugeborene Symptome der floriden viralen Infektion aufweisen. Blutbildveränderungen wie Lymphozytose, Neutropenie, Thrombopenie, Anämie, Petechien (Abbildung, Kasten 1), Hepatitis mit Transaminasenerhöhung und/oder direkter Hyperbilirubinämie, diffuse pneumonische Infiltrate, Augenhintergrundveränderungen (Retinitis) und Hörstörungen (18) sind wegweisend für die Diagnose. Typisch ist die zum Teil progrediente Innenohrschwerhörigkeit, die häufigste nichtgenetische Ursache von Hörstörungen (19). Die progrediente Natur des Hördefizits wird mit einem chronisch produktiven Virusbefall des Labyrinths erklärt (e17, e18).

Petechien bei einem intensivpflichtigen Neugeborenen
Petechien bei einem intensivpflichtigen Neugeborenen

Im Gegensatz zur symptomatischen HCMV-Infektion sind in Europa rund 85–90 % der kongenital infizierten Neugeborenen klinisch asymptomatisch und entwickeln sich zunächst normal, wobei Spätfolgen („late-onset“) des Hörvermögens oder der neurokognitiven Entwicklung manchmal erst im Jahr vor Schuleintritt eines Kindes diagnostiziert werden (~ 3 % [7, 20, e18]). Neuere Daten aus Ländern mit hoher HCMV-Prävalenz deuten auf Hörstörungen als wesentliche Langzeitfolge bei Kindern (in circa 10/1 000 Fällen) mit kongenitaler HCMV-Infektion infolge rekurrenter HCMV-Infektion bei Schwangeren hin (e4).

Schutz für werdende Mütter

Die epidemiologischen Daten und die teilweise gravierenden Folgen der kongenitalen HCMV-Infektion stehen in direktem Gegensatz zur Aufmerksamkeit, die HCMV in der Schwangerenvorsorge und -aufklärung zuteilwird (e6, e19). Der Wert eines HCMV-Screenings im Rahmen des Schwangerenvorsorgeprogramms wird weltweit diskutiert (e20). Die Kontroverse über ein universelles HCMV-Screening ergibt sich aus dem Mangel einer aktiven Vakzinierungsoption sowie den zum gegenwärtigen Zeitpunkt fehlenden ausreichend evidenzbasierten Therapieoptionen. Die 2014 publizierte S2K-Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) zur Diagnostik von Virusinfektionen in der Schwangerschaft (e11) empfiehlt eine HCMV-IgG-Bestimmung bei Feststellung der Schwangerschaft (individuelle Gesundheitsleistung [IGeL]) sowie bei beruflicher oder privater Virusexposition im Umgang mit Kleinkindern bis zum dritten Lebensjahr. Insbesondere HCMV-IgG-negative Schwangere profitieren von einer Hygieneberatung (Kasten 2), die zur HCMV-Expositionsprophylaxe nachweislich signifikant präventiv wirkt (21, 22). In einer französischen Klinik wurde mit Hilfe dieser Hygieneberatung eine Halbierung der Serokonversionsrate während der Schwangerschaft von 0,4 % auf 0,2 % erzielt (21). Ein besonders hohes Risiko für eine Primärinfektion tragen Mütter von asymptomatisch HCMV ausscheidenden Kindern (bis 24 % Serokonversionen pro Jahr [23]). In einer aktuellen kontrollierten HCMV-Präventionsstudie zur Hygieneberatung bei Schwangeren, die mindestens ein Kleinkind betreuten, wurden in Italien die französischen Ergebnisse mit einer Reduktion der Serokonversionsrate von 7,6 % auf 1,2 % übertroffen (22).

Empfehlungen zur Expositionsprophylaxe gegen das
humane Zytomegalievirus in der Schwangerschaft
(20, e11, e21)
Empfehlungen zur Expositionsprophylaxe gegen das humane Zytomegalievirus in der Schwangerschaft (20, e11, e21)

Angesichts der erfolgreichen Senkung der Inzidenz der Rötelnembryopathie nach Einführung des aktiven Rötelnimpfstoffes (e22) wird der Entwicklung eines aktiven HCMV-Impfstoffes sehr hohe Priorität eingeräumt (24). HCMV-Stämme weisen jedoch eine so große molekulargenetische Diversität auf, dass alle bisherigen intensiven Bemühungen auf diesem Gebiet nur eine restringierte Effizienz hatten (24, e23e25).

Diagnostik und Therapie der kongenitalen Infektion mit dem humanen Zytomegalievirus

Pränatale Diagnostik

Die HCMV-Primärinfektion einer Schwangeren und ihres Feten verläuft zu rund 80 % asymptomatisch (13, e5, e26). Ein auffälliger pränataler Ultraschallbefund, zum Beispiel eine Mikrozephalie des Feten oder die Geburt eines Kindes mit typischer Symptomatik, sollte zu einer HCMV-Diagnostik führen. Die aktuelle AWMF-Leitlinie (e11) empfiehlt, eine Serum-Rückstellprobe zu Schwangerschaftsbeginn zu gewinnen und diese anschließend für zwei Jahre zu lagern. Dadurch kann bei initial HCMV-IgG-seronegativen Schwangeren eine HCMV-IgG-Serokonversion diagnostiziert werden. Die AWMF-Leitlinie zu Virusinfektionen in der Schwangerschaft (e11) enthält hierzu einen ausführlichen diagnostischen Algorithmus (Grafik 2). Bei fehlender Serum-Rückstellprobe kann durch Bestimmung der HCMV-spezifischen IgG-Avidität zwischen einer akuten Primärinfektion (niedriger Aviditätsindex) und einer mehr als drei Monate zurückliegenden Infektion (hoher Aviditätsindex) unterschieden werden (25). Der Zeitraum von HCMV-Primärinfektion über Serokonversion bis zur Transmission mit Virusnachweis im Fruchtwasser aufgrund renaler Virusausscheidung durch den infizierten Fetus oder im Fetalblut wird mit vier bis acht Wochen angegeben (9, 26).

Vorgehensweise der Labordiagnostik
Vorgehensweise der Labordiagnostik

Postnatale Diagnostik

Beim Neugeborenen eignen sich Urin, Speichel und eingeschränkt auch Blut als Proben für den direkten Routine-Virusnachweis (Polymerase-Kettenreaktion [PCR], Kurzzeitkultur), der innerhalb der ersten zwei Lebenswochen durchgeführt werden sollte (e11). Bei virologisch bestätigter kongenitaler HCMV-Infektion sollten neben einer Initialdiagnostik zur Detektion der in Kasten 1 genannten möglichen Symptome auch regelmäßige Untersuchungen des kindlichen Gehörs, der altersgemäßen kognitiven Fähigkeiten und des Augenhintergrundes zur frühen Identifizierung möglicher Spätschäden erfolgen (20, 27, 28). Manche Autoren beschrieben eine Korrelation zwischen der Zahl der Viruslast in Blut oder Urin des Un- oder Neugeborenen und den neurologischen Spätschäden (26, 29, e27).

Pränatale Therapieoptionen

In Europa steht ein HCMV-spezifisches Hyperimmunglobulin-Präparat (HCMV-HIG) zur Verfügung, dessen neutralisierende HCMV-IgG-Antikörper den Eintritt freier Virionen in Zielzellen blockieren und die Virusphagozytose steigern können (30, e28). Die HCMV-HIG-Therapie wurde in meist nichtrandomisierten Studien auf ihre Wirksamkeit in der Prävention und Behandlung einer diaplazentaren HCMV-Transmission beziehungsweise fetaler Schäden geprüft. Die bislang einzige randomisierte kontrollierte Studie (RCT) zur Prophylaxe der materno-fetalen HCMV-Transmission von Revello et al. (31) ergab keine signifikante Reduktion der kongenitalen HCMV-Transmissionsfälle (44 % Placebogruppe versus 30 % Verumgruppe; p = 0,13). Hierin unterscheidet sich diese Studie von den initialen Untersuchungen der nichtrandomisierten Studie von Nigro et al. (32). Eine kombinierte Studienauswertung von Revello et al. (31) und Nigro et al. (32) zeigt nach Rawlinson et al. (e29) in Forest-plots einen Trend Richtung Wirksamkeit. In einem systematischen Review zur Effizienz der HIG-Prophylaxe in der Schwangerschaft (n = 583) wurde bei allen untersuchten Studien eine Reduktion der HCMV-Transmissionsrate und der klinischen Symptomatik der infizierten Neugeborenen beobachtet, ohne statistische Signifikanz zu erreichen (33) (Tabelle).

Studien mit Kontrollgruppe zur Prophylaxe der materno-fetalen Transmission des humanen Zytomegalievirus oder zur Verhinderung einer symptomatischen kongenitalen Infektion mit dem humanen
Zytomegalievirus beziehungsweise deren Folgeschäden
Studien mit Kontrollgruppe zur Prophylaxe der materno-fetalen Transmission des humanen Zytomegalievirus oder zur Verhinderung einer symptomatischen kongenitalen Infektion mit dem humanen Zytomegalievirus beziehungsweise deren Folgeschäden

Im Hinblick auf unerwünschte Medikamentenwirkungen fand sich im RCT von Revello et al. (31) eine Tendenz zu gehäufter Frühgeburtlichkeit und fetaler Wachstumsretardierung in der Verumgruppe (13 % versus 2 % in der Placebogruppe; p = 0,06), was im Gegensatz zu den Ergebnissen der nichtkontrollierten Studie von Nigro et al. (37) steht. Hier wurde ein höheres Geburtsgewicht und eine längere Schwangerschaftsdauer nach wiederholter HCMV-HIG-Gabe beobachtet. Geburtsdefekte oder Symptome bei Geburt werden bei Revello et al. (31) mit 13/48 (27,1 % in der Verumgruppe) und 9/47 (19,2 % in der Placebogruppe) angegeben. Die Aussagekraft dieses sekundären Zielparameters ist sehr eingeschränkt, da Feten mit HCMV-Nachweis im Rahmen der Amniozentese nicht ausgewertet wurden. Diese Schwangerschaften wurden offensichtlich vorzeitig beendet (Verumgruppe n = 8; Placebogruppe n = 10), wobei detaillierte Angaben fehlen (31).

Eine weitere pränatale Therapieoption außerhalb der Zulassung ist die orale Gabe von Valaciclovir an Schwangere mit moderat-symptomatisch HCMV-infizierten Feten. Eine kürzlich veröffentlichte, nichtrandomisierte und nichtkontrollierte Studie (38) zeigte ein besseres Outcome der Neugeborenen von Hochdosis-Valaciclovir-behandelten Müttern (82 % asymptomatisch HCMV-infizierte Neugeborene) im Vergleich zur unbehandelten historischen Kontrollgruppe (43 % asymptomatisch HCMV-infizierte Neugeborene). Schwangere von schwer symptomatisch HCMV-infizierten Feten wurden aus der Studie ausgeschlossen, was die Bewertung dieser Ergebnisse erschwert. Als unerwünschte Medikamentenwirkung wird von transienten Kopfschmerzen (2/41; 4,81 %) und einem klinisch nichtrelevanten (< 40 IU/L) Transaminasenanstieg berichtet (38).

Postnatale Therapieoptionen

Für die postnatale antivirale Behandlung symptomatischer Neugeborener stehen außerhalb der Zulassung intravenöses Ganciclovir (GCV) oder sein orales Prodrug Valganciclovir (VGCV) zur Verfügung.

Mit GCV in einer Dosis von 6 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich intravenös über sechs Wochen konnte die Häufigkeit von Verschlechterungen des Hörvermögens durch HCMV im Alter von sechs (0 % versus 42 %; p < 0,001) und zwölf (21 % versus 61 %; p = 0,002) Monaten im Vergleich zur Placebogruppe signifikant reduziert werden (10). Zusätzlich wurden im RCT von Oliver et al. signifikante positive Unterschiede in der neurologischen Entwicklung – gemessen an der Zahl der verzögerten Entwicklungsmeilensteine (sozialer Kontakt, Feinmotorik, Sprache und Grobmotorik) nach zwölf Monaten – bei 71 kongenital HCMV-infizierten Säuglingen nachgewiesen (10,06 versus 17,14; p = 0,007) (39). Allerdings traten auch in der Verumgruppe sowohl Hörstörungen nach zwölf Monaten (21 % [10]) als auch Entwicklungsverzögerungen der Säuglinge auf (39). VGCV als orale Fortsetzung der GCV-Therapie über weitere zehn Monate führte zu besserem Hörvermögen der Kinder als ausschließlich GCV (keine Hörverschlechterung bei initialer Normakusis versus 35 %; p = 0,001 [40, e30]). In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie zur VGCV-Therapie von Neugeborenen mit symptomatischer HCMV-Infektion (11) zeigte sich, dass die Langzeitkohorte (sechs Monate) im Vergleich zur Kohorte nach sechswöchiger Therapie beim primären Zielkriterium Hörvermögen nach sechs Monaten kein besseres Ergebnis aufwies. Bei den sekundären Zielkriterien Hörvermögen nach 24 Monaten (Normakusis oder Hörverbesserung: 78 % versus 63 %; p = 0,04) und bei den Items zur Sprachkomponente (85 versus 73; p = 0,004) sowie rezeptiven Kommunikationskomponente (7,3 versus 5,2; p = 0,003) der entwicklungsneurologischen Untersuchung mittels Bayley III Test im Alter von 24 Monaten erzielten die Studienteilnehmer der sechsmonatigen Therapiegruppe signifikant bessere Scores als die Kinder des Kontrollarms mit nur sechs Wochen VGCV-Therapie. Während der ersten sechs Wochen traten im Vergleich zur Vorstudie mit GCV (10) statt bei 63 % nur bei 20 % der mit VGCV behandelten Neugeborenen Neutropenien auf. Da beide Substanzen für diese Indikation nicht zugelassen und myelotoxisch sind, muss die Entscheidung für oder gegen ihren Einsatz individuell getroffen werden. Für die symptomatische Behandlung von schwerwiegenden Spätfolgen der kongenitalen HCMV-Infektion kommen Verfahren der Neurorehabilitation und die Versorgung mit Hörgeräten oder Cochleaimplantaten infrage (e31). Ein systematischer Review zu Hörstörungen von kongenital HCMV-infizierten Kindern empfiehlt bis mindestens zum sechsten Lebensjahr ein Hörscreening durchzuführen (8). Die Identifikation von infizierten Neugeborenen für eine antivirale Therapie könnte durch ein systematisches postnatales HCMV-Screening erfolgen (8, e32).

Fazit für die Praxis

Die pränatale Gefährdung durch HCMV ist trotz relativ hoher Prävalenz nur wenigen Schwangeren bekannt (e33, e6). Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, empfehlen die AWMF-Leitlinien, den HCMV-IgG-Serostatus zu untersuchen (e11). Dadurch wird eine individualisierte Risikobewertung und -abwehr ermöglicht. Die Beratung von HCMV-IgG-seronegativen Schwangeren hinsichtlich hygienischer Präventivmaßnahmen kann den größten Beitrag zur Verringerung der materno-fetalen HCMV-Transmission leisten (21, 22), ohne das Risiko unerwünschter Medikamentenwirkungen zu beinhalten. Nur bei bestätigter maternaler HCMV-Primärinfektion im ersten Trimenon kann eine passive Off-label-Immunisierung mit HCMV-HIG im Studienkontext zur Prävention der HCMV-Transmission erwogen werden. Eine antivirale Therapie mit Valaciclovir hingegen kann nach erfolgter materno-fetaler Transmission im Einzelfall diskutiert werden (38). Die betroffene Schwangere muss über die experimentelle Natur dieser Behandlung insbesondere außerhalb von aktuellen Studienprotokollen umfassend informiert werden und einem individuellen Heilversuch schriftlich zustimmen. Erwähnt sei auch, dass im Falle einer fehlenden Kostenübernahme durch die Krankenkasse die Schwangere die nicht unerheblichen Therapiekosten selbst zu tragen hat.

Interessenkonflikt
Dr. Buxmann, Prof. Meyer-Wittkopf und Prof. Hamprecht sind Mitglieder des wissenschaftlichen Beirats der Internetplattform ICON (Initiative zur Prävention konnataler HCMV-Infektionen) und erhielten im Rahmen dieser Tätigkeit Reisekosten- und Kongressgebührenerstattung sowie Vortragshonorare von der Firma Biotest AG, Dreieich.

Dr. Buxmann und Prof. Hamprecht bekamen darüber hinaus Forschungsgelder (Drittmittel) von der Firma Biotest AG, Dreieich.

Prof. Hamprecht erhielt zudem Forbildungsgebühren- und Reisekostenerstattung sowie Vortragshonorare von den Firmen Abbott, Roche und Siemens. Er hat alle Vortragshonorare über ein Drittmittelkonto des Universitätsklinikums Tübingen (UKT) der Tübinger HCMV-Kongenitalstudie zur Verfügung gestellt.

Prof. Meyer-Wittkopf bekam zusätzlich Honorare für eine Autoren- beziehungsweise Koautorenschaft einer Publikation und für Gutachtertätigkeit mit Bezug zum Thema.

Prof. Friese ist koordinierender Hauptprüfer einer europaweiten klinischen Studie zur Behandlung von Schwangeren mit HCMV-spezifischem Hyperimmunglobulin und erhielt dafür Forschungsförderungen vom Sponsor Biotest AG.

Manuskriptdaten
eingereicht: 17. 12. 2015, revidierte Fassung angenommen: 19. 10. 2016

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Horst Buxmann
Universitätsklinikum Frankfurt/Main – Neonatologie
Theodor Stern Kai 7, 60590 Frankfurt am Main
horst.buxmann@kgu.de

Zitierweise
Buxmann H, Hamprecht K, Meyer-Wittkopf M, Friese K: Primary human cytomegalovirus (HCMV) infection in pregnancy. Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 45–52.
DOI: 10.3238/arztebl.2017.0045

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