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Therapie der Skabies

Dtsch Arztebl Int 2016; 113(45): 757-62; DOI: 10.3238/arztebl.2016.0757
MEDIZIN: Originalarbeit
Dressler, Corinna; Rosumeck, Stefanie; Sunderkötter, Cord; Werner, Ricardo Niklas; Nast, Alexander
Division of Evidence-Based Medicine (dEBM), Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin: Dr. Dressler, MSc, Frau Rosumeck, M.A., Dr. med. Werner,
PD Dr. med. Nast
Universitätsklinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie, Universitätsklinikum Halle:
Prof. Dr. med. Sunderkötter

Hintergrund: Skabies ist eine ansteckende Infestationskrankheit, die durch Haut-zu-Haut-Kontakt und unter Umständen durch kontaminiertes Material übertragen wird. Die Infestation kennzeichnet sich durch Gänge und Papeln in typischen Prädilektionsherden sowie durch starken Juckreiz.

Methode: Systematische Literaturübersicht zur Wirksamkeit verschiedener Antiscabiosa im Vergleich, einschließlich der Berechnung von relativem Risiko und Konfidenzintervall.

Ergebnisse: Die Literatursuche ergab 596 Treffer, von denen anhand definierter Ein- und Ausschlusskriterien 16 Studien eingeschlossen wurden. Bei den topischen Therapien zeigte sich Permethrin gegenüber Crotamiton und Benzylbenzoat entweder gleich oder besser wirksam. Der Vergleich von topischen zu systemischen Therapien ergab zwischen Permethrin topisch versus Ivermectin systemisch keinen relevanten Wirksamkeitsunterschied (7 Vergleiche ohne Unterschied, in einem Vergleich war Permethrin besser als Ivermectin). Benzylbenzoat topisch im Vergleich zu Ivermectin systemisch zeigte divergente Studienergebnisse. Bei Ivermectin waren eine einmalige und zweimalige Gabe ähnlich wirksam. In Studien, bei denen ganze Populationen mit hoher Skabies-Prävalenz behandelt wurden, zeigte sich eine Überlegenheit von systemischem Ivermectin gegenüber topischem Permethrin.

Schlussfolgerung: Es gibt kaum Wirksamkeitsunterschiede der skabiösen Therapien. Nach einmaliger Gabe sind Permethrin 5 %, Crotamiton 10 % und systemisch appliziertes Ivermectin vergleichbar wirksam. Unterschiede bestehen in der Häufigkeit und Einfachheit der Anwendung sowie bei der Eradikation von Skabies in Populationen mit hoher Prävalenz.

Skabies ist weltweit eine häufige Hauterkrankung, vor allem in den Entwicklungsländern, mit bis zu 130 Millionen Betroffenen (1). Durch die zunehmenden Migrationsbewegungen ist auch in Deutschland die Skabies wieder eine häufigere (Verdachts-) Diagnose in Praxen und Rettungsstellen geworden. Die Erkrankten leiden vor allem an quälendem Pruritus, der in der Regel nachts besonders ausgeprägt ist (2).

Photomikroskopische Aufnahmen von Sarcoptes scabiei. Foto: mauritius images
Photomikroskopische Aufnahmen von Sarcoptes scabiei. Foto: mauritius images

Skabies wird durch die weibliche Skabiesmilbe übertragen. Sie gräbt Gänge in die oberste Schicht der Epidermis und legt dort Eier ab, bevor sie nach 30 bis 60 Tagen abstirbt. Aus den Eiern entwickeln sich nach etwa zwei bis drei Wochen geschlechtsreife Milben (3). Dieser Zeitraum ist wichtig bei der Behandlung mit Substanzen, die nicht ovozid sind und unzureichend in der Haut gespeichert werden. Außerhalb des Körpers ist die Milbe in Räumen nur etwa zwei Tage lebensfähig (4).

Bei der gewöhnlichen Skabies wird die Skabiesmilbe bei genügend langem Haut-zu-Haut-Kontakt – mindestens zehn Minuten – übertragen (4). Im Falle einer Scabies crustosa (Krustenskabies) mit Millionen von Milben auf der Haut reichen indes kurze Kontakte mit Patienten und kontaminierten Materialien.

Im Falle einer Ansteckung erscheinen binnen zwei bis fünf Wochen die ersten Papeln. Sie sind gangförmig oder kommaförmig und wenige Millimeter bis einen Zentimeter lang. Diese befinden sich an den Prädilektionsstellen mit dünner Hornhaut, wie zum Beispiel den Interdigitalfalten, dem Brustwarzenhof, der Nabelregion und bei Männern insbesondere dem Penisschaft. Als Ausdruck einer zellvermittelten Immunantwort tritt eine Ekzemreaktion mit disseminierten, milbenfreien erythematösen Papeln oder Papulovesikeln auf, die den charakteristischen, starken Pruritus verursacht.

Durch Kratzeffekte, Verkrustung und mögliche Impetiginisation entsteht im Laufe von Wochen ein vielfältiges morphologisches Bild, das sehr unterschiedlich ausgeprägt ist und zu bakteriellen Infektionen führen kann. Ein weiteres Indiz für eine Skabies ist Juckreiz bei Kontaktpersonen. Die Sicherung der Diagnose erfolgt durch den mikroskopischen Nachweis von Milben, Eiern oder Kot aus Hautgeschabseln oder durch den Nachweis von Milben mittels eines Dermatoskopes (5).

Ein erhöhtes Risiko für Ausbrüche besteht in Einrichtungen, in denen viele Menschen eng zusammenleben. Altersheime sind besonders betroffen, weil polymorbide ältere Menschen aufgrund von medikamenten- oder altersinduzierter Immunsuppression leichter eine Scabies crustosa entwickeln, und weil es im Rahmen der Pflegemaßnahmen zu häufigeren und längeren Kontakten kommt.

Während größeren Migrationsbewegungen, wie wir sie zurzeit erleben, ist die Prävalenz der Skabies bei den Schutzsuchenden etwas höher als in der deutschen Allgemeinbevölkerung. Das Risiko für Ausbrüche ist allerdings gering, da die Betroffenen immunkompetent sind und die üblichen Kontakte unter Mitbewohnern nicht für eine Übertragung ausreichen.

Da keine Immunität gegen Skabies eintritt, sind Re-Infestationen häufig, wenn nicht alle relevanten Kontaktpersonen – zum Beispiel Lebenspartner oder Familienangehörige – angemessen mitbehandelt werden. Dagegen sind Resistenzen gegen die unten aufgeführten Antiskabiosa in Deutschland bislang nicht und ansonsten selten beschrieben worden (6).

Derzeit gebräuchliche Therapieoptionen in Deutschland sind Permethrin 5 % topisch und Benzylbenzoat 10 %/25 % topisch sowie Crotamiton 5 %/10 % topisch und Ivermectin zur systemischen Therapie (7). Letzteres wurde im Frühjahr 2016 auch in Deutschland zugelassen und in den Markt eingeführt (8). Es ist einfacher in der Anwendung und wurde schon 2006 von der deutschen Leitlinie unter anderem bei Scabies curstosa empfohlen (9). Im Gegensatz zu topischen Therapien mit zum Beispiel Permethrin wirkt es nicht ovozid, soll aber in der Epidermis angereichert werden.

Dieser Review fasst die vorhandenen Daten zur Wirksamkeit gebräuchlicher Antiskabiosa zusammen.

Methodik

In einer systematischen Literaturübersicht wurde die vorhandene Evidenz zur Wirksamkeit und Sicherheit von verschiedenen Antiskabiosa im Vergleich zueinander aufgearbeitet. Die Durchführung des Reviews beruht auf der Cochrane-Methode (10).

Ein- und Ausschlusskriterien

Berücksichtigt wurden randomisierte, kontrollierte Studien, die Patienten mit Skabies eingeschlossen hatten. Des Weiteren wurden Studien eingeschlossen, in denen ganze Populationen mit hoher Skabies Prävalenz therapeutisch und/oder präventiv behandelt worden sind.

Es wurden Studien eingeschlossen, die topisches Benzylbenzoat, Crotamiton, Ivermectin, Permethrin und Schwefel sowie systemisches Ivermectin miteinander verglichen. Placebokontrollierte Studien sowie Studien, die verschiedene Darreichungsformen miteinander verglichen, wurden nicht eingeschlossen (eTabelle 1).

PICO-Schema
PICO-Schema
Übersicht über die verschiedenen Therapievergleiche; Abbildung des niedrigsten und des höchsten errechneten Effektschätzers (RR) mit Konfidenzintervall [95-%-KI] (Endpunkte: Abheilung, Heilung, Reduktion) sowie die Anzahl der Studien
Übersicht über die verschiedenen Therapievergleiche; Abbildung des niedrigsten und des höchsten errechneten Effektschätzers (RR) mit Konfidenzintervall [95-%-KI] (Endpunkte: Abheilung, Heilung, Reduktion) sowie die Anzahl der Studien

Suchstrategie

Es wurden drei elektronische Datenbanken (MEDLINE, MEDLINE In-Process, EMBASE [OvidSP], Cochrane Library [Wiley]) durchsucht (Suchstrategie) (eKasten).

Suchstrategie für die Datenbank MEDLINE
Suchstrategie für die Datenbank MEDLINE

Studienauswahl

Anhand der Ein- und Ausschlusskriterien wurden Titel und Abstract aller Treffer von zwei Autorinnen unabhängig voneinander überprüft (CD, SR). Die ausgewählten Publikationen wurden daraufhin entsprechend der gleichen Kriterien im Volltext evaluiert. Mit Hilfe eines standardisierten Auswertungsformulars (MS Excel 2013) wurden die Daten von einer Autorin extrahiert (CD) und von einer zweiten (SR) geprüft. Unstimmigkeiten wurden durch Diskussionen mit Hilfe des dritten Autors (RNW) geklärt (Grafik).

Studienauswahlprozess
Studienauswahlprozess

Statistische Analyse

Die extrahierten Daten wurden mit Review Manager analysiert (11). Eine Darstellung der Behandlungseffekte bei dichotomen Variablen erfolgte durch die Berechnung des Relativen Risikos (RR) mit einem gewählten Konfidenzintervall von 95 % (95-%-KI). Die Berechnung im Review-Manager-Programm basiert auf der Mantel-Haenszel-Methode (M-H).

Studien, welche die gleichen Behandlungsoptionen evaluierten, wurden auf klinische Vergleichbarkeit sowie auf statistische Heterogenität (I²) geprüft, um die Möglichkeit des Poolens zu erwägen. Bei statistischer Heterogenität ab einem I² ≥ 20 % waren Sensitivitätsanalysen geplant und ab einem I² von 80 % wurde nicht gepoolt (10).

Bewertung der methodischen Studienqualität

Alle eingeschlossenen Studien wurden mit Hilfe des Cochrane Risk of Bias (RoB) Assessment Tools (10) hinsichtlich der Risiken einer Verzerrung der Ergebnisse geprüft. Das potenzielle Risiko einer Überschätzung des Effektes jeder Studie wurde in die Diskussion eingebracht.

Ergebnisse

Die Literatursuche vom 24. November 2015 ergab 578 Treffer. Es wurden 178 Dubletten entfernt und nach Sichtung von 400 Titeln/Abstracts wurden 57 Volltexte gemäß der Ein- und Ausschlusskriterien evaluiert. Eine Liste der 35 ausgeschlossenen Studien inklusive Ausschlussgrund und Referenz befindet sich in der eTabelle 2. Die letzte Aktualisierung der Suche erfolgte am 24. Juni 2016 (Autoalerts), die 32 zusätzliche Treffer lieferte.

Ausgeschlossene Volltexte
Ausgeschlossene Volltexte

In den Review wurden 16 Publikationen eingeschlossen (eTabelle 3), welche sechs Therapievergleiche unterschiedlicher Wirkstoffe beziehungsweise verschiedener Anwendungshäufigkeiten oder Zusammensetzungen berichteten.

Studiencharakteristika der 16 eingeschlossenen RCTs
Studiencharakteristika der 16 eingeschlossenen RCTs

Zudem wurden acht weitere Studien identifiziert, die zwar den Einschlusskriterien entsprachen, jedoch aufgrund fraglicher inhaltlicher Validität separat berichtet werden (eTabelle 4).

Studien mit eingeschränkter Plausibilität*1
Studien mit eingeschränkter Plausibilität*1

Die einzelnen Vergleiche werden in der Tabelle vereinfacht zusammengefasst, so dass für jeden Therapievergleich jeweils nur das niedrigste relative Risiko mit 95-%-KI und das höchste relative Risiko mit 95-%-KI abgebildet wird.

Für eine detaillierte Beschreibung der Studienergebnisse einschließlich der Ergebnisse zur Sicherheit der Therapien sowie ausgewählte Forrest Plots verweisen wir auf eStudienteil: Ergebnisse aller eingeschlossenen Studien.

Aufgrund der statistischen Heterogenität (I² > 80 %) sowie der klinischen Heterogenität der Studien war es nur einmal möglich, Ergebnisse zusammenzufassen. Es bestehen Unterschiede im Studiendesign und/oder im Behandlungsschema und/oder in der Definition der Ergebnisparameter (eTabelle 3).

Zum Vergleich von topischen Therapien untereinander ist zu sagen: Permethrin zeigte sich bei einmaliger Gabe nach zwei Wochen in der Wirksamkeit gegenüber Crotamiton vergleichbar, nach vier Wochen war es Crotamiton gegenüber überlegen (12). Bei zweimaliger Gabe zeigte sich nach vier Wochen keines der Medikamente überlegen (13).

Im Vergleich von Ivermectin topisch mit Permethrin topisch bezüglich der Wirksamkeit zeigte sich keines der Medikamente überlegen.

Es konnte auch kein Unterschied in der Wirksamkeit von Schwefel gegenüber Benzylbenzoat festgestellt werden. Lediglich die dreimalige Behandlung mit Schwefel war der einmaligen Behandlung mit Schwefel überlegen, aber die mögliche Reizung der Haut, der Geruch von Schwefel sowie die Anwendungshäufigkeit schränken den Einsatz ein.

Zudem konnten Studien zu drei Vergleichen von topischen mit systemischen Therapien eingeschlossen werden. Insgesamt sechs Studien liefern Ergebnisse nach zwei und/oder vier Wochen zur Wirksamkeit von topischem Permethrin gegenüber systemischem Ivermectin. Die Wirksamkeit war vergleichbar, wobei sich die Studien unter anderem in der Definition des Studienendpunktes unterscheiden. Die Berichterstattung in Bezug auf die Häufigkeit von Behandlungswiederholung war unzureichend.

Fünf Studien untersuchten die Wirksamkeit von Benzylbenzoat topisch gegenüber Ivermectin systemisch. Es zeigte sich im Vergleich ein divergentes Bild, so dass keine abschließende Beurteilung möglich ist (eStudienteil).

Auch Ivermectin topisch zeigte sich in der Wirksamkeit gegenüber Ivermectin systemisch vergleichbar, jedoch konnte nur eine Studie eingeschlossen werden.

Zur Behandlung von Mischpopulationen – bestätigter Skabiesbefall und präventive Behandlung des Umfelds – konnten zwei Studien eingeschlossen werden. Kein Unterschied zeigte sich in der Wirksamkeit von verschiedenen schwefelhaltigen Medikamenten. Hingegen war Ivermectin systemisch in der Gemeinschaftsversorgung der Regel- sowie der Gemeinschaftsversorgung mit Permethrin nach zwölf Monaten überlegen.

Risiko für Bias – Bewertung

Das Risiko einer Verzerrung der Ergebnisse wurde bei 14 Studien als ‚unklar‘ und bei zwei Studien (12, 20) als „gering“ eingestuft (eGrafik). Das Vertrauen in die Ergebnisse der ausgewählten Studien ist daher für alle Vergleiche ähnlich.

Wirksamkeit von Permethrin 5 % versus Crotamiton 10 % nach 4 Wochen.
Wirksamkeit von Permethrin 5 % versus Crotamiton 10 % nach 4 Wochen.
Wirksamkeit von Permethrin 5 % (PER) einmalige Gabe vs. Ivermectin 0,2 mg/kg (IVER) einmalige Gabe nach 2 Wochen
Wirksamkeit von Permethrin 5 % (PER) einmalige Gabe vs. Ivermectin 0,2 mg/kg (IVER) einmalige Gabe nach 2 Wochen
Wirksamkeit von Permethrin 5 % (PER) einmalige Gabe vs. Ivermectin (IVER) 0,2 mg/kg ein-/zweimalige Gabe nach 4 Wochen
Wirksamkeit von Permethrin 5 % (PER) einmalige Gabe vs. Ivermectin (IVER) 0,2 mg/kg ein-/zweimalige Gabe nach 4 Wochen
Risiko für Bias für jede eingeschlossene Studie
Risiko für Bias für jede eingeschlossene Studie

Ein Publikationsbias kann nicht ausgeschlossen werden, da nicht nach unpublizierten Studien oder nicht in Studienregistern recherchiert worden ist. Experten wurden diesbezüglich nicht befragt.

Diskussion

In den eingeschlossenen 16 Studien zeigten sich kaum Wirksamkeits- oder Verträglichkeitsunterschiede. Es zeigten sich Crotamiton und Permethrin als vergleichbar in der Wirksamkeit sowie auch Permethrin topisch und Ivermectin systemisch. Trotz der fehlenden ovoziden Wirkung einer einmaligen Ivermectin-Gabe wurde in den meisten Studien nach zwei Wochen eine vergleichbare Wirksamkeit gegenüber einer einmaligen Anwendung von topischen ovoziden Präparaten, wie zum Beispiel Permethrin, festgestellt.

Allerdings unterschieden sich die Behandlungsschemata sowie die Definition der jeweiligen Studienendpunkte in allen eingeschlossenen Studien maßgeblich. Im Vergleich von beispielsweise Benzoylbenzoat mit Ivermectin, ergab sich ein divergentes Bild, welches keine finale Bewertung möglich macht.

Kritisch zu erwähnen ist die Nichtberücksichtigung eines russischen Artikels aus Kostengründen. Die Studie sowie die acht Studien mit fraglicher Validität haben vermutlich keinen beziehungsweise einen nicht zu benennenden Einfluss auf die Gesamtaussage des Reviews.

Die Frage zur Notwendigkeit der Wiederholung der Therapie ist anhand der eingeschlossenen Studien nicht eindeutig zu beantworten. Es gibt keine ausreichende Anzahl von Studien zu dieser Fragestellung und zudem erfolgt oftmals eine unzureichende Berichterstattung in Hinblick auf erfolgte Therapiewiederholungen.

Wiederholte Behandlungen sind zur Sicherstellung der Wirksamkeit unter bestimmten Bedingungen empfehlenswert, um eine mögliche Infektionskette zu unterbrechen. Wiederholte Behandlungen werden insbesondere empfohlen bei Scabies crustosa, bei ausgedehnter Skabies mit vielen gangartigen Papeln, bei immunsupprimierten Patienten, bei Zweifeln an einer konsequent durchgeführten ersten Behandlung und bei Skabiesausbrüchen in Heimen und in Situationen, in denen mehrere Personen betroffen sind (5).

Bei der Behandlung großer Populationen mit hoher Skabies-Prävalenz erscheint die systemische Gabe von Ivermectin der topischen Therapie überlegen (26). Wenn große Patientengruppen behandelt werden, sind auch Aspekte der Praktikabilität bedeutsam. Eine einmalige orale Tabletteneinnahme ist im Gegensatz zum fachgerechten Auftragen einer Creme am gesamten Körper deutlich einfacher umsetzbar. Dies ist auch in Hinblick auf eine erhöhte Reinfestationsgefahr bei Unterbringungen auf engem Raum mit Körperkontakt bedeutungsvoll.

Die Behandlung von Kontaktpersonen ist von Bedeutung, damit die Therapie auf Dauer erfolgreich ist (2, 5). Im Regelfall sollten Kontaktpersonen zum Beispiel innerhalb der Familie oder der Wohngemeinschaft mitbehandelt werden, empfiehlt die Leitlinie.

In der deutschen Leitlinie wird für die gewöhnliche Skabies Permethrin empfohlen (5), da es lokal appliziert und in der Regel nur einmal angewendet werden muss. Aus unseren Ergebnissen lässt sich bezüglich der Wirksamkeit keine Präferenz für Permethrin oder Crotamiton ableiten – Crotamiton stellt nach unserer Analyse eine potenzielle Alternative dar. In der Leitlinie wird es pragmatisch als Therapie der zweiten Wahl bei Säuglingen, Schwangeren und Stillenden empfohlen (5). Studien für diese Patientengruppen gibt es nicht. Die deutsche Leitlinie empfiehlt, dass nach Abschluss der ersten Behandlung Kinder wieder in die Schule und Erwachsene zur Arbeit gehen.

Kontrolluntersuchungen auf neu aufgetretene Skabies-verdächtige Effloreszenzen sollten zwei Wochen und bis mindestens vier bis sechs Wochen nach Therapie (Abschluss eines Zyklus der Milben) erfolgen. Wenn 14 Tage (oder später) nach Therapie noch Zeichen einer aktiven Infestation bestehen – zum Beispiel verifiziert durch neue gangartige Papeln, mikroskopischer oder dermatoskopischer Nachweis von lebenden Skabiesmilben – sollte die Therapie ebenfalls wiederholt werden.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 11. 5. 2016, revidierte Fassung angenommen: 6. 10. 2016

Anschrift für die Verfasser
Dr. Corinna Dressler, MSc
Division of Evidence-Based Medicine (dEBM)
Klinik für Dermatologie
Charité – Universitätsmedizin Berlin
Charitéplatz 1, 10117 Berlin
corinna.dressler@charite.de

Zitierweise
Dressler C, Rosumeck S, Sunderkötter C, Werner RN, Nast A: The treatment of scabies—a systematic review of randomized controlled trials.
Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 757–62. DOI: 10.3238/arztebl.2016.0757

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