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HIV-Impfung: Nicht in Sicht, aber in Arbeit

Dtsch Arztebl 2016; 113(31-32): A-1440 / B-1216 / C-1196
MEDIZINREPORT
Lenzen-Schulte, Martina

Sie nennen sich „the RNA-people“ und sitzen in Tübingen. Seit Bill Gates 2015 bei dem Biopharma-Unternehmen CureVac eingestiegen ist, will jeder wissen, was die Firma macht.

Die Produktion von RNA-Impfstoffen erfordert Reinräume auf höchstem Niveau. Die Räume erhalten ausschließlich gefilterte Frischluft und dürfen nur über ausgeklügelte Schleusen betreten werden.
Die Produktion von RNA-Impfstoffen erfordert Reinräume auf höchstem Niveau. Die Räume erhalten ausschließlich gefilterte Frischluft und dürfen nur über ausgeklügelte Schleusen betreten werden.

Vom dritten Stockwerk der Hausnummer 15 in der Paul-Ehrlich-Straße in Tübingen blickt Dr. rer. nat. Benjamin Petsch auf einen Bau des ehemaligen Friedrich-Löffler-Institutes. Dort machte Petsch noch die Experimente für eine seiner wichtigsten Arbeiten, bevor er die Leitung der Impfstoffabteilung bei dem Biopharma-Unternehmen CureVac AG übernahm. Es ging um die Testung eines neuartigen Influenza-Impfstoffes auf der Basis von Messenger-RNA, die Ergebnisse wurden 2012 in „Nature Biotechnology“ veröffentlicht [1].

Dieses Thema hat den Biologen Petsch nicht von ungefähr zu CureVac gebracht. Denn um RNA dreht sich bei „the RNA-people“ – das Logo auf den Laborkitteln fällt sofort ins Auge – in Tübingen einfach alles. Während das alte Gebäude auf den Abrissbagger wartet – das Friedrich-Löffler-Institut ist inzwischen ganz nach Greifswald verlagert worden –, wird bald einige Straßen weiter für CureVac ein noch größeres Gebäude für die Produktion von rund 30 Millionen Impfstoffdosen gebaut. Das kann, wer will, als Übergänge mit vielfältiger Symbolkraft sehen.

Das Unternehmen ging letztlich aus der Doktorarbeit des Firmengründers Dr. rer. nat. Ingmar Hoerr hervor, wie mir Vorstandsmitglied und Chief Corporate Officer des Unternehmens, der Jurist Dr. jur. Franz-Werner Haas, erklärt. Routiniert erklärt, was man versteht, wenn man die Vielzahl der Medienberichte Revue passieren lässt, die sich über das Tübinger Biopharma-Unternehmen seit 2015 angesammelt haben, als Bill Gates sich entschloss, die „RNA-people“ zu unterstützen [2]. Der Vorstand und
andere Mitarbeiter von CureVac mussten seither offenbar zahlreiche Interviews bestreiten. Die enthusiastischen Darstellungen in der Presse überbieten sich gegenseitig geradezu, die Firma wird als „größte Hoffnung der deutschen Biotech-Szene“ bezeichnet, die Mitarbeiter als diejenigen, die „mal eben schnell die Welt retten“ wollen [3]. Aber worauf gründen sich derartige Superlative?

Wie so oft stand am Anfang der Widerspruch gegen eine eingefahrene Meinung: Ribonukleinsäure galt von jeher als die instabile Schwester unter den beiden Nukleinsäuren DNA und RNA. Das liegt aber nur daran, dass Ribonukleasen (Enzyme zum RNA-Abbau) einfach ubiquitär vorhanden sind. Schaltet man diese aus, entpuppt sich RNA im Gegenteil als ein sehr stabiles Molekül. Und es eignet sich, eine sehr spezifische Immunantwort hervorzurufen. „In vivo application of RNA leads to induction of specific cytotoxic T lymphocytes and antibodies“ hieß die – seinerzeit noch unspektakulär publizierte – Arbeit, die die Essenz der Doktorarbeit Hoerrs enthält [4].

Bevor aus dieser Erkenntnis ein Start-up-Unternehmen wurde, arbeiteten Hoerr und seine Kollegen in Laborräumen der Universität Tübingen, gestützt durch ein Förderprogramm für junge Wissenschaftler. Um ihre Forschung am Leben erhalten zu können, boten sie anderen Gruppen RNA-Lieferungen als Dienstleistung an. Im Jahr 2000 gründete Hoerr mit zwei Kollegen CureVac als eigenes Unternehmen, 2006 stieg der SAP-Mitgründer Dietmar Hopp ein, der über seine Investmentgesellschaft dievini mit rund 86 % beteiligt ist. Hopp hielt CureVac über all die Jahre die Treue, obwohl einige seiner anderen Biotechnologieprojekte gescheitert sind. „Die Tatsache, dass die mRNA ein Code ist, der für eine Zelle eine entscheidende Message enthält – Information eben – hat den Softwareexperten direkt überzeugt“, erklärt Haas das stabile Interesse des Investors. Dass sich nun ein weiteres IT-Unternehmen an Hopps Investment beteiligt, macht diese Erklärung nur plausibler.

Die Entscheidung der Bill & Melinda Gates Stiftung, Anfang 2015 bei CureVac mit 46 Millionen Euro einzusteigen, hat dem Unternehmen schließlich so viel Vertrauen eingebracht, dass zuätzlich fünf weitere Geldgeber knapp 100 Millionen Euro investierten [5]. Unter anderem wurde CureVac deshalb zum Partner, weil sich die Förderer endlich einen potenten Impfstoff gegen das HI-Virus wünschen – den es immer noch nicht gibt, obwohl sich zahlreiche Arbeitsgruppen und Pharmaunternehmen seit seiner Entdeckung 1983 schon mehr als drei Jahrzehnte darum bemühen [6].

HIV ist nämlich geradezu der Prototyp eines Virus, an dem sich Impfstoffforscher die Zähne ausbeißen können. „Das liegt unter anderem an der extremen Wandlungsfähigkeit dieses Virus“, erklärt Dr. med. Susanne Rauch, die das CureVac-Team als HIV-Expertin seit 2013 verstärkt. Rauch hat am Universitätsklinikum Heidelberg und am King’s College in London in der Grundlagenforschung gearbeitet. „Die innovative Technologie, die damals bereits laufenden klinischen Studien mit RNActive® Vakzinen und die Möglichkeit direkt an der Entwicklung von Impfstoffen gegen Viren beteiligt zu sein, gegen die es häufig weder Vakzin noch gezielte Behandlung gibt, machen CureVac für mich interessant“, erklärt die Virologin. In ihren Publikationen geht es zum Beispiel um das HIV-Strukturprotein Gag und das Nef-Protein, das unter anderem für die hohe Infektiosität des Virus und dessen Pathogenität verantwortlich gemacht wird [7,8].

Eigentlich hat HIV nur ein einziges Antigen an der Außenseite der Virushülle, ein dreiteiliges Glykoprotein, das vom env-Gen kodiert wird. Aber das „hat es in sich“, das HI-Virus erfindet sich in ein und demselben Organismus quasi ständig neu. Durch die extreme Mutationsrate während der viralen Replikation entsteht eine millionenfache Diversität der Stämme. So kann letztlich nicht einmal eine über viele Jahre bestehende HIV-Infektion den Betroffenen vor anderen HI-Virusvarianten schützen – eine denkbar undankbare Situation für Impfstrategen, die die Immunabwehr auf eine Neuinfektion vorbereiten sollen. Was kann CureVac dagegen tun, was andere nicht können?

Bei CureVac sitzt ein Team, das langjährige Erfahrungen im Handling von mRNA besitzt. Die Produktionsstätte in Tübingen kann diese praktisch maßgeschneidert für die Kodierung eines Proteins liefern. Spritzt man solch hochgereinigte, spezifische mRNA zum Beispiel in die Haut, wird sie von allen möglichen Zellen inkorporiert, etwa von Fibroblasten, aber auch von den unterschiedlichsten Immunzellen (Grafik). Diese produzieren das auf der mRNA kodierte Protein und schleusen es aus oder präsentieren es auf ihrer Zellmembran. Dort wird es dann als fremdes Antigen erkannt und erscheint – wie Bakterien oder Viren sonst auch – auf dem Radar der Immunzellen. Diese wiederum produzieren als B-Zellen passende Antikörper oder werden als T-Zellen animiert, die Partikel zu vernichten, Gedächtnisbildung inklusive.

RNA gelangt über die Haut ins Immunsystem und induziert eine Immunantwort
RNA gelangt über die Haut ins Immunsystem und induziert eine Immunantwort

Das ist das Prinzip einer Impfung, nur werden hier nicht Proteinstrukturen, etwa die Oberflächenantigene eines Erregers nachbildet oder attenuierte Viren als Fremd-antigen verabreicht, sondern allein die Information dazu. Einer der Vorteile dieser Vorgehensweise ist die Schnelligkeit beim Austesten. „Als wir im Friedrich-Löffler-Institut ein Influenza-Antigen nach dem anderen testen wollten, bekamen wir von CureVac jeweils rund 6 bis 8 acht Wochen später die entsprechende RNA geliefert“ erläutert Petsch, „das hatten wir noch nie zuvor erlebt, das ist für Forschungsvorhaben ungeheuer hilfreich.“ Nicht nur im Hinblick auf die saisonale Wandlungsfähigkeit der Influenza-Viren ist eine solch rasche Beurteilung von großer Bedeutung. Auch bei HIV kommt es darauf an, die Qualität eines potenziellen Impfstoffkandidaten so schnell wie möglich bewerten zu können, um eine Vielzahl überprüfen zu können.

„Wir erhoffen uns auch bei den Ansätzen gegen HIV, dass wir bei etlichen ‚Konstrukten‘ austesten können, ob sie im Prinzip funktionieren“, erklärt Rauch. Worin diese ‚Konstrukte‘ bestehen, das darf noch nicht im Detail verraten werden, denn die Konkurrenz schläft nicht. Die Ansätze sind antikörperbasiert, die Zielstruktur ist auch für mögliche mRNA-Vakzinen das Oberflächenprotein. Aber das allein wird nicht genügen, denn viele Versuche in dieser Richtung gab es schon, die wieder verworfen werden mussten.

Ein theoretischer Pluspunkt einer Impfung über mRNA besteht in der Tatsache, dass das env-kodierte Antigen auch an der Oberflächenmembran der Zellen bleibt, die es mittels CureVac-mRNA exprimieren. Die bisherigen proteingetriggerten Ansätze krankten unter anderem daran, dass die Konfiguration des – losen, nichtmembranständigen – HIV-Antigens nicht stimmte oder das Ganze auseinanderfiel [9]. Weil dies nun so vielversprechend klingt, hat im vergangenen Herbst auch die International AIDS Vaccine Initiative (IAVI) ebenfalls eine Kooperation mit CureVac gestartet.

Das Interesse der Kooperationspartner, zu denen auch etablierte Pharmakonzerne wie Boehringer Ingelheim und Sanofi Pasteur gehören, gründet sich jedoch auf weitere Pluspunkte einer mRNA-Impfung. Diese wären temperaturstabil, sie bedürften keiner Kühlkette, könnten aber auch niedrigen Celsiusgraden widerstehen. Viele Impfungen könnten eben dort auf breiter Front lebensrettend sein, wo Temperaturen herrschen, die die Lagerung zum logistischen Problem machen (Kasten). Temperaturstabile RNA-Vakzine könnten das mit einem Schlag lösen.

Aus diesem Grund steht die Entwicklung von Impfstoffen gegen Rotaviren oder Respiratorische Synzytial-Viren (RSV) ebenfalls in Tübingen auf der To-Do-Liste [10,11]. Rotavirus-Infektionen werden für etwa ein Viertel aller Gastroenteritis-assoziierten Hospitalisierungen von Säuglingen und Kleinkindern auf der Welt verantwortlich gemacht, vor allem in Entwicklungsländern. Global gelten Viren der Gruppe A als Auslöser von etwa 111 Millionen Gastroenteritisfällen, rund 2 Millionen stationäre Aufnahmen und etwa 420 000 Todesfälle bei Kindern unter 5 Jahren, die Hälfte davon in Afrika, sind damit assoziiert [12].

Außer der Vereinfachung des Transportes bieten mRNA-Impfstoffe gegenüber Biologika den Vorteil, dass sie nicht auf tierischen Produkten – etwa Eiern – gezüchtet werden oder von Bakterien produziert werden müssen. Sie benötigen nach derzeitigem Kenntnisstand zudem keine Adjuvantien als Zusatz, sämtliche Nachteile wie Allergien, die bislang mit derartigen Beiprodukten assoziiert sind, entfielen. Und nicht zuletzt hat die mRNA gegenüber der DNA den Vorteil, dass sie nicht 2, sondern nur 1 Membran bis zum Zytoplasma überwinden muss, um von Ribosomen abgelesen zu werden. Auch braucht sie nicht erst in die DNA integriert zu werden, wie zum Beispiel bei retroviralen DNA- Vektoren, um ihre Botschaft zu übermitteln, verbleibt aber auch nicht dort, wo man sie nicht haben will.

Messenger-RNA wird nach gewisser Zeit abgebaut, sobald die Immunantwort hervorgerufen ist, und lässt die eigentliche genetische Information der Zelle unberührt [13,14]. Und schließlich kann jederzeit ein neuer Impfstoff mit der gleichen Produktionsanlage hergestellt werden, ohne dass das Equipment gewechselt werden müsste. Für den Fall, das große Impfstoffmengen benötigt würden, könnte die Produktion in kürzester Zeit diese Anforderung erfüllen.

mRNA-Impfstoff besser in den Muskel oder eher in die Haut?

Fast sämtliche Impfstoffe von CureVac sind derzeit in der präklinischen Entwicklungsphase. Erst wird derzeit in einer Phase-1-Studie mit einem mRNA-Tollwutimpfstoff überprüft, ob die Immunantwort, die mittels mRNA hervorgerufen wird, auch ausreicht [15]. Eine Tollwutimpfung eignet sich für einen solchen Test, da die Kriterien hier für eine suffiziente Immunantwort exakt festgelegt sind. Daran lässt sich zum Beispiel überprüfen, ob ein mRNA-Impfstoff besser in den Muskel oder eher in die Haut injiziert werden sollte. Soeben erst haben Forscher bei CureVac zeigen können, dass die Applikation über die Haut eine potente Immunantwort hervorruft [16]. Dosierungseffekte sowie Abstände von Impfungen lassen sich an diesem gut etablierten Impfmodell ebenfalls evaluieren. Als Nebenwirkungen zeigen sich bislang die von anderen Vakzinen bekannten Reaktionen. Lokal sind dies beispielsweise Rötungen und Schmerzen an der Einstichstelle sowie systemisch grippeartige Nebenwirkungen wie Fieber oder Müdigkeit.

Die Sicherheit und Verträglichkeit der mRNA-Produkte konnten bislang auch in Phase-1- und 2-Studien in der Immuntherapie von Krebspatienten bestätigt werden. Auch hier handelt es sich um Impfungen, die Antigene werden jedoch nicht prophylaktisch verabreicht, sondern als Tumorantigene zur Therapie bereits manifestierter Tumorerkrankungen. Abgeschlossen sind dazu bislang Phase-2a-Studien beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) und beim kastrationsresistenten bzw. hormonresistenten Prostatakarzinom [17, 18, 19, 20].

Dabei wird es nicht bleiben, nicht nur bei CureVac, denn inzwischen wächst die RNA-Gemeinde. 2013 initiierte CureVac die erste „International mRNA Health Conference“ in Tübingen. Damals kamen rund 160 Wissenschaftler, mittlerweile hat sich die Konferenz etabliert und zeugt vom Wachstum der Branche. Die 4. Runde im November 2016 in Boston erwartet bereits rund 400 RNA-Spezialisten. Wenn das ein Indiz dafür ist, dass die Wissenschaftler wie auch die Biotech- und Pharmaindustrie in Sachen RNA aufgewacht sind und dies inzwischen als lukratives Betätigungsfeld gilt, ist es nur gut für die Patienten: Konkurrenz belebt das Geschäft.

Dr. med. Martina Lenzen-Schulte

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3116
oder über QR-Code

Des Eiters Kern . . .

. . . oder warum Tübingen „the place to be“ für den Umgang mit Nukleinsäuren ist.

Der Mediziner Friedrich Miescher war 25 Jahre alt, als er im Labor in der ehemaligen Küche des Tübinger Schlosses weiße Blutkörperchen untersuchte, die er aus dem Eiter in Verbandsmaterial aus einem nahegelegenen Krankenhaus gewann. Ihn interessierte der Zellkern, vor allem dessen Proteine, aber ihm fiel eine Substanz auf, die sich eben nicht wie Eiweiß verhielt. Er nannte sie „Nuclein“, weil er sie aus Zellkernen gewonnen hatte. Das war 1869, aber schon seinerzeit gab es vorsichtige Forscher: Sein Chef, der bekannte Biochemiker Felix Hoppe-Seyler, gestatte Miescher die Publikation erst 1871, als er sich davon überzeugt hatte, dass er die Ergebnisse selbst replizieren konnte. Damals erfuhr die Welt erstmals von der Existenz der Nukleinsäuren DNA und RNA, aber bis zur Erkenntnis, dass sich hierin der genetische Code verbarg, sollten noch Jahrzehnte vergehen.

CureVac hat dazu beigetragen, dass an dem Ort dieser Entdeckung ein Museum entstand, das Schlosslabor Tübingen, die „Wiege der Biochemie“. Ausgestellt sind historische Gerätschaften und Präparate, die die Laborarbeit im 19. Jahrhundert nachstellen – einschließlich des Originalreagenzglases von Miescher, das bisher nicht zugänglich war. Gleichzeitig kann sich der Besucher mittels interaktiver Medien zum aktuellen Forschungsstand vorarbeiten. CureVac hat für den Aufbau des Museums 100 000 Euro gespendet, nachdem die Firma im Jahr 2014 den von der Europäischen Kommission vergebenen Vaccine Prize erhalten hatte. Dieser war ausgelobt worden, um das weltweite Problem der Impfstoffverluste zu verringern. Man schätzt, dass rund die Hälfte der Impfstoffe in warmen Ländern nicht ankommen, da beispielsweise zu starke Hitze viele Vakzinen degradieren lässt, wenn keine lückenlosen Kühlketten gewährleistet sind. Wegen der Temperaturbeständigkeit von RNA-Impfstoffen erfordern diese keine Kühlung. MLS

Quelle: http://www.unimuseum.uni-tuebingen.de/museum-schloss/schlosslabor.html