aerzteblatt.de

Ebola: Neuer Wirkstoff hemmt Vermehrung in vitro

Sonntag, 21. Januar 2018
Das Ebolavirus gehört zu den Einzel-Strang-RNA-Viren. Auf der Hülle (grau) trägt es Glykoproteine (gelb). Die RNA ist umgeben von Nukleoproteinen, die Proteine VP40 und VP24 (weiß) sind für die Replikation zuständig. /Wire_man, adobe.stock.com

Marburg – Mit einem neuen antiviralen Wirkstoff ist es gelungen, die Vermehrung von mit Ebolaviren-Minigenomen infizierten Zellen zu bremsen. Dabei greift der künstlich hergestellte Phosphatase-Hemmstoff ein Enzym der Wirtszelle an und nicht des Virus. Resistenzen seien daher weniger wahrscheinlich, schreiben die Forscher vom Deut­schen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF). Man müsse aber mit Nebenwirkungen rechnen. Die Ergebnisse wurden in PNAS und Molecular Cell publiziert (2018; doi: 10.1073/pnas.1712263115 und doi: 10.1016/j.molcel.2017.11.034).

Um sich zu vermehren oder aber auch Proteine herzustellen, benötigt das Ebolavirus das bereits bekannte vireneigene Protein VP30 sowie ein Nukleoprotein des Virus und zudem ein Enzym der Wirtszelle: die Phosphatase PP2A-B56. Diese neue Entdeckung ermöglichte es den Forschern um Stephan Becker von der Philipps-Universität Marburg, einen potenziellen Hemmstoff zu entwickeln.

Ebola: Transkription oder Replikation?

  • Ist das viruseigene Protein VP30 phosphoryliert, folgt daraus die Replikation des Virusgenoms; das Virus vermehrt sich.
  • Dephosphoryliert die Phosphatase PP2A-B56 der Wirtzelle das virus­eigene VP30, folgt daraus die Transkription viraler Proteine.
  • Das Nukleoprotein verkuppelt die Phosphatase des Wirts und das Zielmolekül VP30.

Sie erzeugten einen molekularen Doppelgänger, der ebenso gut in die Andockstelle der Phosphatase passt wie das vireneigene Nukleoprotein. Der Doppelgänger verdrängt das Nukleo­pro­tein; dadurch kommt es zur Tren­nung von VP30 und PP2A-B56. Mit diesem Manöver verhindern die Forscher, dass das Wirtsenzym das Virusprotein VP30 dephosphoryliert.

Wie die experimentellen Ergebnisse belegen, sorgt der künstlich hergestellte Hemmstoff dafür, dass sich das Virus schlechter vermehrt, als wenn VP30 mit der Wirts-Phosphatase in Kontakt kommt. Je mehr Phosphatase-Hemmstoff man einsetzt, desto weniger Genprodukte erzeugt das Virus; dadurch wird die Virenvermehrung stark herabgesetzt. „Unsere Befunde zeigen, dass der künstlich hergestellte Phosphatase-Hemmstoff die Infektion durch das Ebolavirus unterdrückt“, führt Beckers Mitarbeiterin Nadine Biedenkopf aus, eine der Ko-Autorinnen der Publikation.

„Die Hemmung der Phos­pha­tase könnte sich als eine Strategie anbieten, mit der sich eine Ebolavirus-Infektion bekämpfen lässt“, schreiben die Autoren. „Auf der Wirtsseite anzugreifen, bringt den Vorteil mit sich, dass eine Resistenzentwick­lung gegen die Hemmung weniger wahrscheinlich ist, als wenn diese sich gegen ein Virenprotein richtet.“ Zwar seien unerwünschte Nebenwirkungen zu erwarten, aber die Ausschaltung wichtiger Protein-Phosphatasen werde bei anderen Erkrankungen bereits seit Jahrzehnten erfolgreich angewendet.

Um neue Hemmstoffe gegen das Ebolavirus testen zu können, hat Beckers Arbeits­gruppe außerdem ein Bildgebungsverfahren etabliert, mit dem sich Bewegungen virenähnlicher Partikel durch lebende Zellen verfolgen lassen. „Auch hiermit soll die Schnittstelle zwischen Virus und Zelle auf mögliche Ziele für antivirale Wirkstoffe untersucht werden“, erläutert Becker.

Stephan Becker leitet das Institut für Virologie der Philipps-Universität und ist Wissenschaftler im Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF). Das Marburger Institut verfügt über eines der Labore mit dem höchsten Sicherheitsstandard in Europa, das Studien an lebensgefährlichen Erregern wie Ebola- und Marburgvirus ermöglicht. Die Studie wurde unter anderem durch den Marburger Sonderforschungsbereich 1021 der Deutschen Forschungsgemeinschaft finanziell gefördert.

© gie/idw/aerzteblatt.de