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Insulin degludec mit weniger Hypoglykämien in Vergleichsstudien zu Typ 1-Diabetes und Typ 2-Diabetes

Dienstag, 4. Juli 2017
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Kansas City/Asheville/Spokane - Das umstrittene „Ultralangzeit“-Insulin degludec, dessen Vertrieb in Deutschland nach gescheiterten Preisverhandlungen ruht, hat in einer Endpunktstudie zum Typ 2-Diabetes die Zahl der kardiovaskulären Komplikationen gegenüber einem anderen Langzeit-Insulin nicht erhöht.

Die im New England Journal of Medicine (2017; doi: 10.1056/NEJMoa1615692) publizierte Studie des Herstellers dokumentiert allerdings eine signifikant niedrigere Rate von schweren Hypoglykämien. Dieser Vorteil zeigte sich auch in zwei weiteren vom Hersteller durchgeführten Vergleichsstudien zum Typ 1-Diabetes und zum Typ 2-Diabetes, die jetzt im amerikanischen Ärzteblatt (JAMA 2017; 318: 33-44 und 45-56) publiziert wurden.

Das 2014 eingeführte Insulin degludec hat mit 25,4 Stunden eine doppelt so lange Halbwertzeit wie der Konkurrent Insulin glargin (12,1 Stunden), der 2000 als erstes Langzeitinsulin eingeführt wurde. Dass sich daraus Vorteile für die Behandlung des Diabetes ergeben, war jedoch anfangs umstritten. Die US-Arzneimittelbehörde FDA zögerte sogar mit der Zulassung. Sie forderte 2013 eine sogenannte Endpunktstudie zur kardiovaskulären Sicherheit. Die Präparate Tresiba und Ryzodeg (eine Kombination mit Insulin aspart) wurden erst Anfang 2016 in den USA eingeführt. In Deutschland ließ sich der Gemeinsame Bundes­aus­schuss nicht von den theoretischen Vorteilen überzeugen und nach gescheiterten Preisverhandlungen nahm der Hersteller das Präparat Anfang 2016 vom Markt.

Inzwischen konnte der Hersteller in der DEVOTE-Studie zeigen, dass die Behandlung mit Insulin degludec nicht häufiger mit kardiovaskulären Ereignissen einhergeht als die Behandlung mit Insulin glargin. Die Studie hatte 7.637 Patienten mit Typ 2-Diabetes und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko auf eine Behandlung mit einem der beiden Langzeit-Insuline randomisiert. Wie Steven Marso vom Research Medical Center in Kansas City und Mitarbeiter kürzlich mitteilten, war die Rate von schweren kardiovaskulären Ereignissen (Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulärer Todesfall) in der Degludec-Gruppe mit 8,5 Prozent sogar tendenziell niedriger als in der Glargin-Gruppe mit 9,3 Prozent. Die Hazard Ratio von 0,91 war mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,78 bis 1,06 jedoch nicht signifikant. Das Ergebnis der Studie war eine Nichtinferiorität von Insulin degludec, die die Sicherheitsbedenken der US-Arzneibehörden endgültig entkräftete.

Gleichzeitig bestätigt die Studie die Vermutung, dass die längere Halbwertzeit von Insulin degludec, die stabileren Insulinkonzentrationen erzielt, die Rate von Hypoglykämien senkt, die Folge einer relativen Insulin-Überdosierung sind. Unter der Behandlung mit Insulin degludec kam es zu 3,70 Ereignissen pro 100 Patientenjahre gegenüber 6,25 Ereignissen pro 100 Patientenjahre in der Glargin-Gruppe. Dies ergibt laut Marso eine Rate Ratio von 0,60, die mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,48 bis 0,76 statistisch signifikant war.

Auch in den beiden SWITCH-Studien war die Rate der Hypoglykämien niedriger. Die SWITCH 1-Studie hatte 501 Patienten mit Typ 1-Diabetes auf eine Behandlung mit Insulin degludec oder Insulin glargin U100 randomisiert. In der Cross-over-Studie wurden die Patienten zunächst über 32 Wochen mit einem der beiden Langzeit-Insuline behandelt, bevor sie auf das andere Langzeit-Insulin wechselten. Dabei folgte auf eine Titrationsphase in den ersten 16 Wochen jeweils eine Weiterbehandlung mit konstanter Erhaltungsdosis über die nächsten 16 Wochen. Die Parallelstudie SWITCH 2 wurde an 721 Patienten mit Typ 2-Diabetes mit einem ähnlichen Crossover-Design durchgeführt. Der primäre Endpunkt der beiden Studien war eine schwere Hypoglykämie mit einem Abfall der Blutglukose auf unter 56 mg/dl.

In der SWITCH 1-Studie kam es unter der Behandlung mit Insulin degludec zu 2.200,9 Hypoglykämie-Episoden pro 100 Patienten-Jahre gegenüber 2.462,7 Episoden unter der Behandlung mit Insulin glargin. Wendy Lane vom Mountain Diabetes and Endocrine Center in Asheville/North Carolina und Mitarbeiter ermitteln eine Rate Ratio von 0,89, also einen Rückgang um relativ 11 Prozent, der mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,85 bis 0,94 statistisch signifikant war.

Die Häufigkeit der nächtlichen symptomatischen Hypoglykämien war in der Insulin degludec-Gruppe um 36 Prozent niedriger (277,1 versus 428,6 Episoden pro 100 Patienten-Jahre; Rate Ratio 0,64; 0,56-0,73). In der Erhaltungsphase erlitten in der Insulin degludec-Gruppe 10,3 Prozent der Patienten eine schwere Hypoglykämie gegenüber 17,1 Prozent in der Insulin glargin-Gruppe. Die absolute Risikodifferenz von 6,8 Prozentpunkten war mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 2,7 und 10,8 Prozentpunkten ebenfalls signifikant.

In der SWITCH 2-Studie kam es unter Insulin degludec ebenfalls seltener zu Hypoglykämien. Die Rate der symptomatischen Hypoglykämien betrug 185,6 gegenüber 265,4 Episoden pro 100 Patienten-Jahre unter Insulin glargin. Carol Wysham von der Universität von Washington in Spokane ermittelte eine Rate Ratio von 0,70 (0,61-0,80), also einen Rückgang um 30 Prozent. Die Häufigkeit der nächtlichen symptomatischen Hypoglykämien war mit 55,2 versus 93,6 Episoden pro 100 Patienten-Jahre ebenfalls niedriger. Das Ratenverhältnis betrug 0,58 (0,46-0,74), also ein Rückgang um 42 Prozent. Unter der Erhaltungsdosis von Insulin degludec erlitten 1,6 Prozent der Patienten ein schwere Hypogläykämie gegenüber 2,4 Prozent in der Insulin glargin-Gruppe. Die absolute Risikodifferenz von 0,8 Prozent war nicht signifikant.

Inwiefern die Ergebnisse der Studie die Kostenträger überzeugen, bleibt abzuwarten, zumal Kostenüberlegungen in der Behandlung des Diabetes von zunehmender Bedeutung sind. Die niedrigere Hypoglykämie-Rate scheint der einzige Vorteil des länger wirksamen Insulin degludec zu sein. Hinsichtlich der übrigen Nebenwirkungen, der Gewichtszunahme und der Blutzuckerkontrolle insgesamt bestanden keine wesentlichen Unterschiede.

Dass die Studie vom Hersteller durchgeführt wurde, sollte die Bewertung eigentlich nicht trüben, da sie nach Einschätzung der Editorialistin Elizabeth Seaquist von der Universität von Minnesota in Minneapolis sauber randomisiert und sicher verblindet war. Eine gewisse Unsicherheit ergibt sich aus der hohen Abbrecherrate von etwa 20 Prozent in beiden Studien. Doch die Patienteneigenschaften der Studienabbrecher soll sich nicht wesentlich von den anderen Teilnehmern unterschieden haben.

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