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Medizin

Gilteritinib verlängert Leben bei refraktärer/­rezidivierender AML

Freitag, 1. November 2019

Knochenmarkausstrich eines Patienten mit akuter myeloischer Leukaemie (Mikroaufnahme Vergrößerung 160:1) /picture alliance
Knochenmarkausstrich eines Patienten mit akuter myeloischer Leukaemie (Mikroaufnahme Vergrößerung 160:1) /picture alliance

Philadelphia – Der Kinase-Hemmer Gilteritinib hat bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML), die Mutationen im Treibergen FLT3 aufweisen, häufiger als eine Salvage-Chemotherapie zu Remissionen geführt und die Überlebenszeiten der Patienten verlängert. Die Ergebnisse der Studie, die jetzt im New England Journal of Medicine (2019; 381: 1728-1740) publiziert wurden, haben in den USA zur Zulassung des FLT3-Inhibitors geführt, die in Europa kurz bevorsteht.

Etwa 30 % aller AML-Patienten weisen Mutationen im Gen für die FMS-like Tyrosinkinase 3 (FLT3) auf. Diese Mutationen sind mit einer besonders schlechten Prognose verbunden, weshalb seit einiger Zeit nach geeigneten Medikamenten gesucht wird, die FLT3 blockieren.

Vor 2 Jahren wurde mit Midostaurin ein erster FLT3-Inhibitor zugelassen. Midostaurin ist jedoch nur in der Ersttherapie wirksam, wo es in Kombination mit einer Chemotherapie eingesetzt wird. Bei einer rezidivierenden oder refraktären AML hat sich Midostaurin als unwirksam erwiesen. Auch die FLT3-Inhibitoren Lestaurtinib, Sorafinib und Quizartinib haben hier in klinischen Studien enttäuscht.

Gilteritinib, das sich durch eine höhere Selektivität für FLT3 auszeichnen soll, hat dagegen in einer Phase-2-Studie (CHRYSALIS) bei jedem 2. Patienten mit rezidivierender oder refraktärer AML eine Remission erzielt (Lancet Oncology 2017; 18: 1061-1075).

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Patienten in der Gilteritinib-Gruppe überlebten länger

Der Hersteller hat daraufhin an 107 Zentren in 14 Ländern (mit deutscher Beteiligung) die Phase-3-Studie ADMIRAL durchgeführt, an der 371 Patienten mit rezidivierender oder refraktärer AML teilnahmen. Wichtigstes Einschlusskriterium war der Nachweis von aktivierenden Mutationen im FLT3-Gen (interne Tandemduplikation oder TKD D835 oder I836). Die Patienten wurden im Verhältnis 2 zu 1 auf eine Behandlung mit Gilteritinib oder auf eine Salvage-Chemotherapie (mit 4 Optionen zur Auswahl) randomisiert.

Der erste primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Wie Alexander Perl vom Perelman Center for Advanced Medicine in Philadelphia und Mitarbeiter berichten, lebten die Patienten in der Gilteritinib-Gruppe median 9,3 Monate gegenüber 5,6 Monate in der Gruppe, die eine Salvage-Chemotherapie erhalten hatte. Die Hazard Ratio von 0,64 war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,49 bis 0,83 signifikant.

Die 1-Jahres-Überlebensrate betrug in der Gilteritinib-Gruppe 37 % und in der Salvage-Gruppe 17%. In der Gilteritinib-Gruppe erhielten 25,5 % eine Stammzelltransplantation, die die Chance auf ein langfristiges Überleben bietet. In der Salvage-Gruppe waren es 15,3 %.

In der Gilteritinib-Gruppe kam es häufiger zu einer vollständigen Remission

Auch im 2. primären Endpunkt war Gilteritinib einer Salvage-Therapie überlegen. Bei ingesamt 34,0 % der Patienten kam es zu einer vollständigen Remission mit vollständiger oder teilweiser hämatologischer Erholung. Unter der Salvage-Therapie erreichten nur 15,3 % der Patienten dieses Ziel. Die Risikodifferenz von 18,6 Prozentpunkten war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 9,8 bis 27,4 Prozentpunkten signifikant. Insgesamt 21,1 % versus 10,5 % der Patienten erreichten eine Vollremission (Risikodifferenz 10,6 Prozentpunkte; 2,8 bis 18,4 Prozentpunkte).

Die Toxizität von Gilteritinib war nicht höher als unter der Salvage-Chemotherapie. Am häufigsten (mit einem Anteil von jeweils mehr als 20 %) kam es zu Myalgie/Arthralgie, zu einem Transaminase-Anstieg, zu Müdigkeit/Unwohlsein, Fieber, nichtinfektiösem Durchfall, Atemnot, Ödeme, Hautausschlag, Lungenentzündung, Übelkeit, Stomatitis, Husten, Kopfschmerzen, Hypotonie, Schwindel und Erbrechen.


Die Ergebnisse der Studie haben die US-Arzneimittelbehörde FDA bereits im Oktober 2018 zur Zulassung bewogen. Der Ausschuss für Humanarzneimittel der europäischen Arznei­mittel-Agentur EMA hat im September diesen Jahres ein positives Votum abgegeben, so dass in den nächsten Monaten mit einer Zulassung zu rechnen ist. © rme/aerzteblatt.de

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