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MEDIZINREPORT: Studien im Fokus

Metastasiertes Pankreaskarzinom: Bei BRCA-mutiertem Tumor verzögert PARP-Inhibition die Progression relevant

Dtsch Arztebl 2019; 116(41): A-1840 / B-1518 / C-1487

Siegmund-Schultze, Nicola

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Foto: Sebastian Kaulitzki/stock.adobe.com
Foto: Sebastian Kaulitzki/stock.adobe.com

Mit einem medianen Erkrankungsalter zwischen 73 und 74 Jahren ist Bauchspeicheldrüsenkrebs ein Tumor des höheren Lebensalters. Die Prognose ist noch immer vergleichsweise ungünstig. Das durchschnittliche 5-Jahres-Überleben liegt zwischen 9–10 %.

7–7,5 % der Patienten mit Pankreaskarzimom haben eine Keimbahnmutation in den BRCA-Genen 1 und/oder 2. Bei gynäkologischen Tumoren mit BRCA1- oder -2-Mutationen ist eine Inhibition der Poly-(ADP-Ribose-)Polymerase (PARP) wirksam und als Therapie bereits etabliert. Außerdem sind BRCA-mutierte Karzinome häufiger primär sensibel gegenüber Platin-basierten Chemotherapien als BRCA-Wildtyp-Karzinome.

Nun ist der PARP-Inhibitor Olaparib als Erhaltungstherapie bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom geprüft worden (2). Die POLO-Studie ist eine prospektiv randomisierte, placebokontrollierte doppelblinde Phase-3-Studie. 3 315 Patienten mit metastasierten Adenokarzinomen des Pankreas wurden gescreent, 247 von ihnen hatten eine BRCA1/2-Keimbahnmutation. Alle erhielten eine Platin-basierte Chemotherapie für ≥ 16 Wochen. 154 Patienten waren danach progressionsfrei und wurden 3 : 2 randomisiert in eine Gruppe mit Olaparib (n = 92; 300 mg 2-mal täglich) oder Placebo (n = 62).

Die Behandlung mit dem PARP-Inhibitor oder Placebo erfolgte bis zur Progression oder nicht akzeptabler Toxizität, median waren es 6 Monate unter Olaparib und 3,7 Monate unter Placebo. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Es betrug im Olaparib-Arm median 7,4 Monate und unter Placebo 3,8 Monate (95-%-Konfidenzintervall [95-%- KI] [0,35; 0,82]; p = 0,004). Die Hazard Ratio für einen Progress betrug 0,53 (Verum vs. Placebo; p = 0,0038). Der Unterschied im PFS wurde als klinisch relevant bewertet. Für das Gesamtüberleben gab es in dieser Interimanalyse einen leichten, aber nicht statistisch signifikanten Trend zugunsten von Olaparib: median 18,9 Monate vs. 18,1 Monate unter Placebo.

Nebenwirkungen ≥ Grad 3 traten bei 40 % der Patienten im Olaparib-Arm auf und bei 23 % im Placebo-Arm, führten aber nur bei 5,0 % in der Verumgruppe zum Therapieabbruch (Placebo 2,0 %). Insgesamt wurde Olaparib gut toleriert, die gesundheitsbezogene Lebensqualität verminderte sich nicht.

Fazit: „Die BRCA-Testung ist eine wegweisende molekularpathologische Untersuchung, die als Standard mit routinemäßiger Anwendung in entsprechenden Pankreaskarzinomzentren etabliert werden sollte“, kommentiert Dr. med. Dirk Waldschmidt, Leiter des Pankreaskarzinomzentrums und der gastrointestinalen Onkologie im Centrum für Integrierte Onkologie (CIO) der Universitätsklinik Köln. „Im CIO Köln gehört diese Testung bereits seit 3 Jahren zum festen Bestandteil der Diagnostik und ist ein wichtiger Baustein auf dem Weg zu personalisierten Therapiestrategien. So konnte auf diese Weise am CIO auch ein Patient, der ein gemischtes adenoneuroendokrines Karzinom (MANEC) mit Leber- und Hirnmetastasen hatte, multimethodal unter Integration der PARP-Inhibition geheilt werden. Es sollten alle Patienten, die in Europa initial in klinischen Studien behandelt werden, obligat auf die Mutation getestet werden, um frühzeitig eine wirksame Second-Line-Therapie planen zu können.“

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

Golan T, Hammel P, Reni M, et al.: Maintenance olaparib for germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2019; 381: 317–27.

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