ArchivDeutsches Ärzteblatt49/2019CAR-T-Zellen: Hoffnung und Hype

MEDIZINREPORT

CAR-T-Zellen: Hoffnung und Hype

Dtsch Arztebl 2019; 116(49): A-2303 / B-1887 / C-1833

Siegmund-Schultze, Nicola

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Die Behandlung mit CAR-T-Zellen und deren Weiterentwicklung erfolgen in einem besonderen Spannungsfeld: zwischen hoher Effektivität, potenziell schweren Nebenwirkungen und großem medizinischen und finanziellen Aufwand.

Foto: Science Photo Library/Gschmeissner, Steve
Foto: Science Photo Library/Gschmeissner, Steve

CAR-T-Zellen sind ein Schlüsselthema, wenn jetzt im Dezember die American Society of Hematology (ASH) in Orlando tagt. „Für die Schwerpunkte haben wir therapeutische Strategien und Studien ausgewählt, die die klinische Praxis verändern“, sagte ASH-Präsident Roy Silverstein vom Medicine Medical College of Wisconsin in einer Web-Pressekonferenz vorab. „CAR-T-Zellen gehören definitiv dazu.“

Antitumorwirkung höher als bei allen konventionellen Therapien

Patienten und Ärzte setzen große Hoffnungen in diesen Ansatz. Der Grund: Bei B-Zell-Malignomen, bei denen CAR-T-Zellen bislang am intensivsten untersucht wurden, ist die antitumorale Wirkung besser als alle derzeit verfügbaren konventionellen Behandlungsmöglichkeiten, zumindest kurzzeitig. Daten aus internationalen Studien bei Patienten mit mehrfach rezidivierten oder primär therapierefraktären B-Zell-Lymphomen (DLBCL) oder akuten lymphoblastischen Leukämien belegen bei 30–50 % auch Komplettremissionen, die 18–24 Monate anhalten. Das sind Chancen auf Heilung. In Krebsimmuntherapien wird der größte medizinische Fortschritt der letzten Jahrzehnte gesehen. CAR-T-Zellen (Chimeric Antigen Receptor T Cells), kurz CARs genannt, gehören ebenso dazu wie bispezifische Antikörper und Checkpoint-Inhibitoren.

CAR-T-Zellen sind gentechnisch veränderte T-Lymphozyten. Die modifizierten Lymphozyten exprimieren zusätzlich zu den natürlichen T-Zell-Rezeptoren solche, die sich spezifisch an Malignomzellpopulationen binden und leichter aktiviert werden als native T-Lymphozyten. Mit CAR-T-Zellen hat erstmals in der Onkologie ein gentechnisch modifiziertes Therapeutikum den Weg in die Klinik geschafft. Das ist das Besondere.

Die klinisch-wissenschaftliche Weiterentwicklung verläuft rasant. Hatte es im Jahr 2013 circa 35 NCT-registrierte klinische Studien mit CAR-T-Zellen gegeben, so sind es nun circa 100 Neuregistrierungen pro Jahr (1). Der Euphorie, die CAR-T-Zellen auslösen, auch in Deutschland, steht immer wieder auch Ernüchterung gegenüber: Wenn Patienten kurz- oder längerfristig nicht darauf ansprechen oder wenn sie schwere Nebenwirkungen haben (siehe nachfolgenden Bericht). Es gibt noch erheblichen Optimierungsbedarf.

Zum einen werden nun Ergebnisse von Phase-3-Untersuchungen mit den beiden bereits zugelassenen Produkten erwartet. Zum anderen sollen die Genkonstrukte weiter verbessert werden.

Die zentralen Fragen dabei: Wie lässt sich das Verhältnis von erwünschten zu unerwünschten Wirkungen verbessern? Wie könnten die Präparationen zeit- und kostensparender hergestellt werden?

Die Effektivität wird bei neueren Generationen von CAR-T-Zellen erhöht durch stärkere Aktivierung der Zellen mithilfe mehrerer stimulatorischer Domänen im Rezeptor. Die Vermehrung und Persistenz der Zellen im Patienten werden verbessert durch zusätzliche Expression von Zytokinen. Resistenzentwicklungen sollen vermieden werden, indem CAR-T-Zellen sich nicht nur an ein tumorrelevantes Antigen binden, sondern an 2 verschiedene (bispezifische CAR-T-Zellen).

Um das vergleichsweise hohe Nebenwirkungsrisiko zu reduzieren, sind bereits CAR-T-Zellen in klinischer Prüfung, bei denen eine Regulierung der Aktivität im Verlauf der Behandlung über modulatorische Komponenten oder Suizidgene möglich ist. So sollen überschießende Immunreaktionen oder anhaltende B-Zell-Depletionen vermieden werden.

Erprobt werden auch Kombinationen oder Sequenzen anderer Krebsimmuntherapien mit CAR-T-Zellen. Eine wichtige Frage ist: Was tun, wenn CAR-T-Zellen versagen? Zu den herausragenden Studien bei der Jahrestagung der ASH gehöre eine Untersuchung mit dem bispezifischen Antikörper Mosenutuzumab bei Patienten mit mehrfach rezidivierten B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen, sagte Silverstein. Mosenutuzumab bindet an CD20 auf B-Lymphozyten und an CD3 auf der Oberfläche von T-Zellen. Damit werden Zellen aus der Population des Malignoms direkt mit immunologischen Effektorzellen verlinkt und diese leiten die Zerstörung der Krebszellen ein.

Optionen für Patienten, bei denen CAR-T-Zellen versagen

Von 218 Studienteilnehmern mit median 3 vorangegangenen Therapien, darunter CAR-T-Zellen, sprachen 42 % komplett an, die meisten über viele Monate anhaltend (2). Die Studienergebnisse seien unter anderem deshalb so wichtig, hieß es bei der Vorabpressekonferenz, weil diese Form der Immuntherapie auch jenen Patienten eine neue Option eröffnen könne, bei denen eine CAR-T-Zell-Behandlung versagt hat. Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4919
oder über QR-Code.

1.
Charrot S, Hallam S: CAR-T Cells: Future perspectives. HemaSphere, 2019; 3: 2. http://dx.doi.org/10.1097/HS9.0000000000000188.
2.
Schuster SJ, Bartlett NL, Li C-C et al.: Mosunetuzumab induces complete remissions in poor prognosis Non-Hodgkin Lymphoma patients, including those who are resistant to or relapsing after chimeric antigen receptor T-Cell (CAR-T) therapies, and is active in treatment through multiple lines. 61th Annual Meeting of the American Society of Hematology, 7.-10. Dezember in Orlando; Abstr. # 6.
1. Charrot S, Hallam S: CAR-T Cells: Future perspectives. HemaSphere, 2019; 3: 2. http://dx.doi.org/10.1097/HS9.0000000000000188.
2. Schuster SJ, Bartlett NL, Li C-C et al.: Mosunetuzumab induces complete remissions in poor prognosis Non-Hodgkin Lymphoma patients, including those who are resistant to or relapsing after chimeric antigen receptor T-Cell (CAR-T) therapies, and is active in treatment through multiple lines. 61th Annual Meeting of the American Society of Hematology, 7.-10. Dezember in Orlando; Abstr. # 6.

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