ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Onkologie 2/2019Tagung der American Society of Clinical Oncology: Wie neue Substanzen in den Therapielinien vorrücken

SUPPLEMENT: Perspektiven der Onkologie

Tagung der American Society of Clinical Oncology: Wie neue Substanzen in den Therapielinien vorrücken

Dtsch Arztebl 2019; 116(35-36): [12]; DOI: 10.3238/PersOnko.2019.06.10.02

Siegmund-Schultze, Nicola

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Bei Brustkrebs beginnt mit Checkpoint-Inhibitoren eine neue Ära. Zugleich verbessern zielgerichtete Medikamente die Effektivität endokriner Therapien, sodass sich Zytostatika vermeiden lassen. Beim Melanom werden die neuen Substanzen in der Neoadjuvanz geprüft.

Malignes Melanom im Fluoreszenzmikroskop: Zellen (blaue Kerne) metastasieren mithilfe von Podosomen (gelb), die viel Aktin (rot) enthalten. Foto: NIH
Malignes Melanom im Fluoreszenzmikroskop: Zellen (blaue Kerne) metastasieren mithilfe von Podosomen (gelb), die viel Aktin (rot) enthalten. Foto: NIH

Caring for every patient, learning from every patient. Das Motto der diesjährigen Tagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago machte deutlich: Die Versorgung jedes einzelnen Krebspatienten sollte nicht nur aktuellem wissenschaftlichen Standard entsprechen, sondern auch wissensgenerierend sein. Das bedeutet: Die medizinischen Informationen aus Diagnostik und Therapie sollten in strukturierten Prozessen in die Forschung zurückfließen, um das Potenzial des Fachgebiets auszuschöpfen. Dieses Ziel sei längst nicht erreicht, so die Botschaft, weder in den USA noch in den meisten anderen Ländern.

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Dabei steht die klinische Onkologie unter hohem Druck: Die Prävalenz von Malignomen steigt, zugleich nimmt die Komplexität von Diagnose und Therapie zu. Ein aktuelles Gutachten der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) über demografischen Wandel, Komorbiditäten von Krebspatienten und Versorgung (1) liest sich in Teilen wie ein Brandbrief.

Die Bevölkerung in Deutschland werde bis 2025 um circa 1,3 Millionen Einwohner zunehmen, besonders der Anteil der über 60-Jährigen mit einem Plus von 20–30 %. Im Vergleich zu 2014 sei ein Anstieg der Krebsneudiagnosen um mehr als 50 000 auf etwa 525 000 pro Jahr zu erwarten, vor allem von Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen und für beide Geschlechter von Darm- und Lungenkrebs.

Zugleich werde sich die Prävalenz der Krebspatienten mit einer oder mehreren Komorbiditäten wie Diabetes und COPD erhöhen. Allein für die Kombination „Malignom plus Demenz“ wird eine Zunahme der Prävalenz um 47 % bei älteren Männern und 27 % bei älteren Frauen erwartet. „Wenn wir nicht riskieren wollen, dass alte Menschen und ganze Landstriche bei der Krebsversorgung abgehängt werden, müssen wir Versorgungsstrukturen schaffen, die die Kompetenzen der spezialisierten Zentren in der Fläche verfügbar machen“, so Prof. Dr. med. Maike de Wit von der Arbeitsgemeinschaft der Hämatologen und Onkologen im Krankenhaus (2).

Zur Erhöhung der Krebsprävalenz tragen auch die Erfolge der Medizin selbst bei. In Deutschland ist die altersstandardisierte Krebssterblichkeit in den vergangenen 20 Jahren deutlich gesunken, vor allem bei den Männern mit −22 % (3). Und bei vielen Tumor-entitäten wird sich das Überleben durch neue systemische Therapien weiter verbessern.

Ein Beispiel: das fortgeschrittene Mammakarzinom. Bei der ASCO-Tagung vorgestellte Daten belegen erstmals, dass ein Cyclin-D-Kinase-4/6-Hemmer (CDK4/6-Hemmer) in Kombination mit einer endokrinen Behandlung das Gesamtüberleben klinisch relevant verbessert. „Die Ergebnisse werden wir im klinischen Alltag umsetzen, die Studiendaten waren mein persönliches Highlight beim Kongress“, sagte Prof. Dr. med. Nadia Harbeck, Leiterin des Brustzentrums der Universität München (LMU; [4]).

In die internationale Phase-3-Studie MONALEESA-7 waren prä- oder perimenopausale Frauen mit Hormonrezeptorpositivem (HR+), HER2-negativem (HER2−) fortgeschrittenem Brustkrebs eingeschlossen, also Frauen bis zu 59 Jahren mit einer lokoregionär rezidivierten oder metastasierten Erkrankung. Im MONALEESA-Programm wird der CDK4/6-Inhibitor Ribociclib (Rib) klinisch geprüft.

Schon früher war eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) in der Behandlung des metastasierten HR+/HER2−-Brustkrebs im Vergleich mit einer Hormontherapie allein nachgewiesen worden, und zwar bei post- und bei prämenopausalen Patientinnen (5, 6). Nun liegen erstmals auch Daten zum Gesamtüberleben (OS) vor (7, 8).

„Die Patientenpopulation der MONALEESA-7-Studie hat ein hohes Risiko“, erläuterte Prof. Sara A. Hurvitz, Direktorin des Breast Cancer Clinical Program am UCLA Comprehensive Cancer Center in Los Angeles, die die Daten bei der Konferenz der ASCO präsentierte. „Die Frauen sind jünger und sie hatten im Allgemeinen schon mehrere Vorbehandlungen wegen eines Mammakarzinoms in früheren Stadien“, so Hurvitz im Gespräch mit dem Deutschen Ärzteblatt. Für das fortgeschrittene Stadium durften die Patientinnen in MONALEESA-7 maximal eine Chemotherapie erhalten haben, aber keine endokrine Behandlung (ET). Für 86 % war die Studientherapie eine Erstlinienbehandlung im fortgeschrittenen Stadium.

672 Frauen haben an der prospektiv randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studie teilgenommen. Sie erhielten Ribociclib (3 Wochen täglich, dann 1 Woche Pause) oder Placebo (Pbo), kombiniert mit Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer (Letrozol oder Anastrozol) einmal täglich und zusätzlich Goserelin s.c. an Tag 1 eines jeden Zyklus.

Nach median 34,6 Monaten war das mediane Gesamtüberleben in der Rib/ET-Gruppe noch nicht erreicht, in der Pbo/ET-Gruppe betrug es 40,9 Monate (Hazard Ratio [HR] für Tod: 0,712 Rib vs. Pbo; p = 0,009). Die Überlebensraten nach 42 Monaten werden auf 70,2 % (Rib/ET) und 46,0 % (Pbo/ET) geschätzt. „Vor allem jüngere Frauen profitieren von einem verbesserten Gesamtüberleben“, so Hurvitz zum . „Aber gerade bei dieser Population lässt sich eine deutliche Verbesserung im ‚harten‘ Endpunkt Gesamtüberleben schwer erreichen. Deshalb bewerten wir die Ergebnisse als Durchbruch, und wir informieren die Patientinnen auch darüber.“

Die Verträglichkeit sei im Allgemeinen gut, die Lebenqualität bleibe unter der Therapie erhalten. Nun wird Ribociclib in Kombination mit einer Hormontherapie auch bei HR+/HER2−-Mammakarzinomen als Adjuvanz in frühem Stadium geprüft (9).

Daten zu einem weiteren CDK4/6-Hemmer, Palbociclib, in Kombination mit endokriner Therapie, stützen das neuere therapeutische Konzept, beim HR+-fortgeschrittenen Mammakarzinom eine hormonbasierte Behandlung der Chemotherapie vorzuziehen oder diese zumindest hinauszuzögern. Dabei hat die Kombination aus endokriner Therapie und Kinase-Inhibitoren die Funktion, die ET zu optimieren. Das Nebenwirkungsprofil der Kombinationen ist im Allgemeinen günstiger als das der Zytostatika.

In einer prospektiv randomisierten Phase-2-Studie mit – wie in der MONALEESA-7-Studie – vergleichsweise jungen Patientinnen sind Palbociclib und Capecitabin verglichen worden (10). 184 prämenopausale Frauen mit metastasiertem HR+-Mammakarzinom und maximal einer Chemotherapie in diesem Stadium, aber vorangegangener Tamoxifenbehandlung bei De-novo-Metastasierung erhielten entweder eine Chemotherapie (Capecitabin Tag 1–14 alle 3 Wochen) oder Palbociclib/ET (Palbociclib für 21 Tage alle 4 Wochen; endokrine Therapie: Exemestan plus GNRH-Agonist).

Die Teilnehmerinnen waren im Mittel 44 Jahre alt. Das mediane PFS, der primäre Endpunkt, lag bei 11,3 Monaten unter Zytostatika und bei 19,0 Monaten unter endokrinbasierter Behandlung, ein statistisch signifikanter Unterschied mit einer Risikoreduktion um 36 % (HR: 064; p = 0,043).

Vorzug endokrinbasierter Therapie für junge Frauen mit HR+-Tumoren

Es gab zwar mehr unerwünschte hämatologische Ereignisse unter Palbociclib als unter Capecitabin, aber Hand-Fuß-Syndrom und Diarrhöen waren beim CDK4/6-Hemmer deutlich seltener. „Diese Daten ergänzen die MONALEESA-7-Studie“, meint Harbeck (4). „Sie bestätigen uns, bei jungen Frauen mit HR+-Mammakarzinom möglichst endokrinbasierte Behandlungen statt Zytostatika anzuwenden, und dies ist offenbar auch bei höherer Tumorlast möglich.“

Auch wenn die meisten Frauen mit fortgeschrittenen HR+/HER2−-Brustkrebs initial auf Hormontherapien ansprechen, entwickeln sich im Verlauf der Behandlung im Allgemeinen Resistenzen. In solche Resistenzentwicklungen und die anschließende Tumorprogression sind häufig Mutationen im PIK3CA-Gen involviert. Das Gen kodiert für ein Schlüsselprotein im Phosphatidylinositol-3-Kinase-Signalweg (PIK3), der das Zellwachstum reguliert. Circa 40 % aller HR+/HER2−- Mammakarzinome haben eine PIK3CA-Mutation.

Für den PIK3-Inhibitor Alpelisib ist vor Kurzem in der prospektiv randomisierten Phase-3-Studie SOLAR-1 belegt worden, dass er in Kombination mit dem Antiöstrogen Fulvestrant das mediane PFS von Frauen mit HR+/HER2−-metastasierten Mammakarzinomen mit PIK3CA-Mutation im Vergleich zu Placebo plus Fulvestrant fast verdoppelt (11).

Eine beim ASCO vorgestellte Subgruppenanalyse der Studie hat ergeben: Ein Vorteil im PFS durch Alpelisib gegenüber Placebo besteht vor allem bei Frauen mit endokrin resistenten Tumoren und besonders nach mehrfacher Hormonbehandlung (12). Für diese Gruppe von Patientinnen ist es am schwierigsten, eine wirksame Behandlung zu finden.

Bei den ET-sensiblen Tumoren lag das mediane PFS in der Alpelisib-Gruppe bei 22,1 Monaten und im Placebo-Arm bei 19,1 Monaten (HR: 0,87). Bei den ET-resistenten Karzinomen aber war der Unterschied größer: Das mediane PFS betrug 9,0 Monate unter Alpelisib bei Frauen mit einer Hormonvorbehandlung versus 4,7 Monate unter Placebo. Bei Hormontherapieresistenzen, die sich in kurzen Abständen entwickelt hatten, lag das PFS bei median 10,9 Monaten unter dem PIK3-Inhibitor, aber nur bei 3,7 Monaten unter Placebo, ein beim ASCO als „klinisch relevant“ bewertetes Ergebnis.

In dieselbe Richtung weist eine Studie mit Capivasertib, einem hoch selektiven Inhibitor der Serin-Threonin-Proteinkinase AKT. Sie ist ein wichtiges Zielprotein von PIK3. Frühere Untersuchungen hatten darauf hingewiesen, dass Capivasertib und Fulvestrant einen synergistischen Effekt haben und in Kombination ET-Resistenzen entgegenwirken.

In Chicago wurden Daten einer prospektiv randomisierten Phase-2-Studie bei HR+-fortgeschrittenem Brustkrebs und primärer oder sekundärer ET-Resistenz präsentiert (13). Danach verlängert Capivasertib in Kombination mit Fulvestrant das mediane PFS um fast 6 Monate: von 4,8 Monaten unter Fulvestrant plus Placebo auf 10,3 Monate in der Kombination. Auch das Gesamtüberleben war mit dem AKT-Inhibitor günstiger: median 26,0 Monate versus 20,0 Monate. Anders als beim PFS erreichte diese Differenz aber noch keine statistische Signifikanz.

Mit der Immuntherapie beginnt eine neue Ära bei Brustkrebs

Die Checkpoint-Inhibition ist ein vergleichsweise neues Therapieprinzip. Checkpoint-Inhibitoren interferieren mit immunhemmenden Signalwegen und lösen auf diese Weise Bremsen des Immunsystems. Dieses kann besser aktiviert werden. Im Jahr 2011 wurde das erste Medikament dieser Substanzklasse in der EU zugelassen: der Anti-CTLA4-Antikörper Ipilimumab zur Behandlung des nicht operablen oder fernmetastasierten malignen Melanoms.

Neu sind Checkpoint-Inhibitoren für die Therapie von Brustkrebs, das Interesse ist immens (14). Es laufen circa 290 klinische Studien zu Immuntherapien beim Mammakarzinom, die meisten von ihnen mit Checkpoint-Inhibitoren. Darunter sind 11 zulassungsrelevante Studien der Phase 3. Ein Fokus liegt auf den schwer zu behandelnden triple-negativen Mammakarzinomen (TNBC), sowohl im frühen als auch im fortgeschrittenen Stadium. Dass TNBC auf Checkpoint-Inhibitoren als Monotherapie ansprechen, ist belegt (14), bei Kombinationen aber mit Zytostatika zum Beispiel sind die Responseraten höher.

Die Ergebnisse der ImPassion130-Studie werden als „Türöffner“ in die Ära der Immuntherapie bei Brustkrebs bewertet (15). In der placebokontrollierten, prospektiv-randomisierten Phase-3-Studie wird der Checkpoint-Inhibitor Atezolizumab (Anti-PD-L1) in Kombination mit nab-Paclitaxel verglichen mit dem Taxan als Monotherapie (nab-Paclitaxel plus Placebo). 902 Frauen mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten TNBC wurden zu gleichen Anteilen in die beiden Studienarme randomisiert. In einer ersten Interimanalyse zum Gesamtüberleben nach median 12,9 Monaten lag das mediane PFS bei 7,2 Monaten in der Verumgruppe und bei 5,5 Monaten im Placeboarm, das mediane OS betrug 21,3 Monate in der Gruppe mit Checkpoint-Inhibitor und 17,6 Monate in der Placebogruppe (16).

Nach weiteren 6 Monaten Follow-up bestätigt sich eine Differenz zwischen den Therapien: Das mediane OS liegt bei 21,0 und 18,7 Monaten (Verum und Placebo) (17). Für die PD-L1-positiven Tumoren beträgt die Differenz beim Gesamtüberleben zwischen Verum und Placebo nun median 7 Monate (25,0 Monate vs. 18,0 Monate; HR: 0,71). Auch wenn keine statistische Signifikanz erreicht wurde, so bewerteten die Kommentatoren beim ASCO die Unterschiede im Gesamtüberleben als „klinisch sehr bedeutend“, vor allem bei den Frauen mit PD-L1-positiven Tumoren. Um Patientinnen, die wahrscheinlich ansprechen, besser auszuwählen, wird ein Immunogramm empfohlen (Grafik 1) (15, 18).

Immunparameter für die personalisierte Checkpoint-Inhibitor-Therapie
Immunparameter für die personalisierte Checkpoint-Inhibitor-Therapie
Grafik 1
Immunparameter für die personalisierte Checkpoint-Inhibitor-Therapie

Metastasiertes Melanom: Chance auf Heilung erhöht

Für das maligne Melanom, einem genetisch heterogenen Tumor, belegen aktuelle Daten vor allem eines: Auch in fortgeschrittenen Stadien können zielgerichtete Substanzen viele Jahre wirksam sein und Rezidive verhindern. Im Jahr 2012 ist der erste BRAF-Kinase-Inhibitor (Vemurafenib) bei Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom zugelassen worden. Circa 40 % der Melanome haben zum Zeitpunkt der Diagnose tumoraktivierende BRAF-Punktmutationen in Codon 600 (19, 20). Die molekulargenetische Testung ist heute obligat, auch wenn noch offen ist, für welche Patienten mit BRAF-positiven Tumoren die genadaptierte Behandlung die optimale erste Wahl ist oder – alternativ – die Checkpoint-Inhibition, eventuell gefolgt von oder kombiniert mit Kinaseinhibitoren.

„Beim metastasierten Melanom vom BRAF-Wildtyp ist die Situation klarer als bei BRAF-mutierten Melanomen“, sagte Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf, Direktor der Klinik für Dermatologie an der Universität Essen, zum DÄ. „Nivolumab oder Pembrolizumab oder eine Immunkombinationstherapie sind bei BRAF-Wildtyp Optionen. Für Patienten mit BRAF-mutiertem fortgeschrittenen Melanom sind in der Erstlinie sowohl zielgerichtete Substanzen als auch Immuntherapien möglich.“ Und bei circa 10 % der Melanome, die ursprünglich BRAF-Wildtyp waren und schnell wachsen, lassen sich im Krankheitsverlauf BRAF-Veränderungen nachweisen. Wiederholte Mutationsanalysen seien vor allem bei starkem Tumorwachstum wichtig, hieß es beim ASCO.

Bei Patienten mit nicht operablen BRAF-positiven Melanomen im Stadium 3 oder metastasierter Erkrankung (Stadium 4) ist die BRAF/MEK-Inhibition ein Standard. Die Kombination wirkt der Entwicklung sekundärer Resistenzen gegen BRAF-Hemmer entgegen und erhöht die Effektivität der Therapie. Erstmals gibt es nun 5-Jahres-Effektivitätsdaten einer kombinierten BRAF/MEK-Inhibition aus 2 zulassungsrelevanten Phase-3-Studien. Die Analyse der gepoolten Daten aus COMBI-d und COMBI-v ist bei der ASCO-Tagung präsentiert und gleichzeitig vollpubliziert worden (21, 22).

Patienten mit BRAF-mutierten Melanomen in den Stadien 3C/4 waren randomisiert worden in eine Gruppe, die den BRAF-Inhibitor Dabrafenib (D) plus den MEK-Inhibitor Trametinib (T) erhielt, und jeweils eine Vergleichsgruppe mit unterschiedlicher BRAF-Inhibition als Monotherapie (Dabrafenib in COMBI-d; Vemurafenib in COMBI-v). In die gepoolte Analyse gingen Daten von 563 Patienten mit der Kombinationstherapie D plus T ein.

Die Raten für das Gesamtüberleben betrugen unter Kombination 37 % nach 4 Jahren und 34 % nach 5 Jahren, das mediane OS lag bei 25,9 Monaten. Jeder dritte Patient lebte also noch nach 5 Jahren. „Das 5-Jahres-Überleben ist damit exzellent“, sagte Schadendorf. In der Gruppe D plus T überlebten 21 % für 4 Jahre ohne Progress und nach 5 Jahren waren noch 19 % progressionsfrei. Die mediane Dauer des PFS betrug 11,1 Monate. „Die Progressionsfreiheit ist ausschließlich auf die Therapie zurückzuführen und ist für die Lebensqualität der Patienten sehr relevant“, kommentierte Schadendorf.

Unter den Ausgangsfaktoren sind vor allem das Erkrankungsstadium und die Tumorlast prognostisch bedeutend: je höher, desto ungünstiger die Prognose. Bei den Therapiefaktoren ist es die Qualität des Ansprechens. Bestand das beste erreichte Ansprechen in einer kompletten Remission (sie wurde bei 19 % der Patienten in der Studie erzielt), so blieben 49 % dieser Subgruppe über den 5-Jahres-Zeitraum ohne Progress. Das sei einerseits für Patienten im Stadium 3C/4 ein gutes Ergebnis, so der Tenor beim ASCO, andererseits bedeute es: Selbst wenn Patienten eine komplette Remission erzielen, erleidet die Hälfte innerhalb von 5 Jahren einen Progress. Bei kompletter Remission als bestem erreichten Ansprechen überlebten 71 % für 5 Jahre, bei partieller Response 32 % und bei „stable disease“ 16 % (Grafik 2).

Gesamtüberleben von Patienten mit BRAF-mutiertem fortgeschrittenem Melanom unter Dabrafenib plus Trametinib
Gesamtüberleben von Patienten mit BRAF-mutiertem fortgeschrittenem Melanom unter Dabrafenib plus Trametinib
Grafik 2
Gesamtüberleben von Patienten mit BRAF-mutiertem fortgeschrittenem Melanom unter Dabrafenib plus Trametinib

Könnten Patienten mit vergleichbaren Voraussetzungen wie in der Studie bei langjähriger kompletter Remission geheilt sein? „Die Frage lässt sich derzeit nicht klar beantworten“, sagt Schadendorf. „Wir wissen aber: Die Patienten können über viele Jahre tumorfrei bleiben. Die Chance auf Heilung ist erhöht.“

Vergleichbar in der Langzeitwirksamkeit ist die Kombination des BRAF-Inhibitors Encorafenib mit dem MEK-Inhibitor Binimetinib. Dazu gab es bei der ASCO-Tagung neue Daten aus der randomisierten Phase-3-Studie COLUMBUS mit insgesamt 577 Patienten in 3 Studienarmen: 2 Monotherapien (Vemurafenib oder Encorafenib) und ein Kombinationsarm (Encorafenib plus Binimetinib). Im Kombinationsarm lag das 4-Jahres-Gesamtüberleben bei 39 % (medianes OS: 33,6 Monate) und das mediane PFS bei 14,9 Monaten (23). Damit bestätigte sich die hohe Wirksamkeit der BRAF/MEK-Inhibition bei fortgeschrittenen BRAF-mutierten Melanomen.

Auch die Prognose von Patienten, die resektable Tumoren im Stadium 3 haben und ein hohes Rezidivrisiko, soll weiter verbessert werden. Der Ansatz: eine neoadjuvante Therapie gefolgt von Operation und – je nach Ansprechen – einer systemischen adjuvanten Therapie. Im International Neoadjuvant Melanoma Consortium (INMC) werden mit dieser Strategie Studien geplant. Eine gepoolte Analyse aus 6 solcher Studien hat Prof. Alexander M. Menzies von den North Shore and Mater Hospitals in Sydney präsentiert (24). Ausgewertet wurden die Daten von 184 Patienten mit Melanomen im Stadium 3 B/C, nodal positiv, die nach einer 6- bis 8-wöchigen neoadjuvanten Therapie operiert worden waren.

51 der 184 Patienten hatten neoadjuvant eine zielgerichtete Behandlung (D + T) erhalten und 133 eine Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren als Mono- oder als Kombinationstherapie. Eine pathologisch bestätigte komplette Response erreichten 41 % in der Gesamtgruppe: 47 % unter zielgerichteter Therapie und 38 % unter Immuntherapie. 24 Monate nach der OP waren insgesamt 65 % der Studienteilnehmer rezidivfrei (75 % im Stadium 3B und 56 % im Stadium 3C). In der Gruppe mit Immuntherapie hatten 83 % nach 12 Monaten postoperativ kein Rezidiv, unter zielgerichteter Therapie waren es 45 %.

„Das Rezidivrisiko war geringer, wenn der Chirurgie eine Immuntherapie voranging“, so Prof. Dr. med. Axel Hauschild, Leiter der Arbeitsgruppe Dermatologische Onkologie der Universitätsklinik Kiel (25). Auch innerhalb eines Tumorstadiums schnitt die Immuntherapie beim Parameter Rezidivfreiheit für 24 Monate postoperativ besser ab, obwohl die Resezierbarkeit sich auch mit der BRAF/MEK-Inhibition (D + T) verbesserte.

Ein zentraler prognostischer Faktor für die Rezidivfreiheit war die pathologisch bestätigte komplette Response (pCR). Von den 51/133 Patienten, die unter Immuntherapie eine pCR erreichten, hatte auch nach 33 Monaten keiner ein Rezidiv. Von den 24/51 Probanden, die mit D plus T in eine pCR gekommen waren, hatten nach 24 Monaten 22 % ein Rezidiv und nach 33 Monaten circa 30 %. Vor allem in der Gruppe, die mit zielgerichteter Behandlung keine pCR hatten (27/51), waren Rezidive häufig: 92 % bekamen nach 24 Monaten einen Rückfall, es blieben also nur 8 % für 2 Jahre nach OP rezidivfrei. „Für Patienten, die durch eine neoadjuvante Therapie nicht tumorfrei werden, ist nach der Operation eine adjuvante Behandlung zu erwägen“, meint Hauschild. Das gelte besonders, wenn Patienten neoadjuvant eine BRAF/MEK-Inhibition erhalten hätten, da hier das Rückfallrisiko ohne Erreichen einer pCR hoch sei.

Fazit aus den Daten

Die neoadjuvante Behandlung mit Checkpoint- oder BRAF/MEK-Inihibitoren ist für Patienten mit fortgeschrittenem, resezierbarem Melanom und hohem Rückfallrisiko vielversprechend, gut geplante größere Studien sollten folgen (26). Die komplette Response nach neodjuvanter Therapie eignet sich als Surrogatmarker für ein gutes Langzeitergebnis und als Endpunkt für Studien. Eine neoadjuvante Therapie könnte in der Reduktion des Rezidivrisikos wirksamer sein als eine adjuvante und helfen, sie zu vermeiden oder zu verkürzen.

DOI:10.3238/PersOnko.2019.06.10.02

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

Interessenkonflikt: Die Autorin erhielt Reisekostenunterstützung von der Firma Novartis.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3519

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Immunparameter für die personalisierte Checkpoint-Inhibitor-Therapie
Immunparameter für die personalisierte Checkpoint-Inhibitor-Therapie
Grafik 1
Immunparameter für die personalisierte Checkpoint-Inhibitor-Therapie
Gesamtüberleben von Patienten mit BRAF-mutiertem fortgeschrittenem Melanom unter Dabrafenib plus Trametinib
Gesamtüberleben von Patienten mit BRAF-mutiertem fortgeschrittenem Melanom unter Dabrafenib plus Trametinib
Grafik 2
Gesamtüberleben von Patienten mit BRAF-mutiertem fortgeschrittenem Melanom unter Dabrafenib plus Trametinib
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