ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Onkologie 2/2019Tumormutationslast als Biomarker: Je mehr, umso besser

SUPPLEMENT: Perspektiven der Onkologie

Tumormutationslast als Biomarker: Je mehr, umso besser

Dtsch Arztebl 2019; 116(35-36): [20]; DOI: 10.3238/PersOnko.2019.06.10.03

Zylka-Menhorn, Vera

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Immuncheckpoint-Inhibitoren bieten bei fortgeschrittenen und metastasierten Karzinomen eine effektive Therapieoption. Allerdings profitieren nur etwa 20 % der Patienten davon. Ein möglicher Prognosefaktor für das klinische Ansprechen ist die Zahl der Mutationen im Tumor.

Foto: Catalin stock.adobe.com
Foto: Catalin stock.adobe.com

Der Nutzen einer Immuntherapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren ist unbestreitbar, die Erfolgsraten variieren jedoch stark. Trotz gleicher Diagnose sprechen einzelne Patientengruppen besser auf die Immuntherapie an als andere. Diese anhand von Biomarkern zu identifizieren, ist daher von großer Relevanz. Ein möglicher Prognosefaktor ist die Anzahl der erworbenen Mutationen im Erbgut, in denen sich Tumorzellen von gesunden Körperzellen unterscheiden, die sogenannte Mutationslast („tumor mutational burden“, TMB): Je mehr erworbene Mutationen sich im Tumor finden, desto höher wird die Wahrscheinlichkeit, dass die körpereigene Immunabwehr aktiviert wird. Empirische Belege für diesen vermuteten Zusammenhang liefert eine Publikation des Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York (1).

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Die Ärzte und Wissenschaftler haben klinische und genetische Daten erhoben von 1 662 Patienten mit metastasierenden Tumorleiden, die mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt worden waren. Deren Gesamtüberleben wurde mit einer Gruppe von 5 371 Patienten verglichen, bei denen vor der Therapie eine bestimmte Anzahl von Genen im Tumor komplett sequenziert (MSK-IMPACT) wurde.

Dabei gingen Patienten mit diversen Tumorarten in die Studie ein. Für das genomische Profiling des Tumorgewebes wurde eine von der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA autorisierte gezielte Next-Generation-Sequenzierungsmethode (MSK-IMPACT) eingesetzt. Damit konnten somatische Mutationen in Exonsequenzen eines vordefinierten Pools von 468 krebsrelevanten Genen identifiziert und dann die TMB bestimmt werden. Im Anschluss untersuchten die Wissenschaftler den Zusammenhang zwischen der nichtsynonymen somatischen TMB und der Überlebensrate nach Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren.

Die Ergebnisse: Patienten mit einer höheren Mutationslast reagierten besser auf eine Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren als Patienten mit einer geringeren TMB. Für jeden Histologietyp wurden die 20 % an Patienten mit den meisten Mutationen in einer Gruppe („TMB-high group“) zusammengefasst. Insgesamt betrachtet war eine hohe Tumormutationsbelastung mit einer besseren Überlebensrate nach Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren verbunden. Das Gleiche wurde für die Tumorarten im Einzelnen beobachtet (mit Ausnahme des Glioms). Der Schwellenwert, ab dem eine Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren mit einer erhöhten Überlebensrate verbunden ist, variiert jedoch von Tumortyp zu Tumortyp.

Hatten die Patienten keine Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren erhalten, war eine hohe TMB nicht mit einer verbesserten Überlebensrate verbunden. Das dahinterstehende Prinzip ist noch nicht bekannt. Eine Erklärung könnte sein, dass höhere Mutationsraten zu stärker veränderten Zellproteinen führen, die dann vom Immunsystem leichter erkannt werden können.

„Studien zeigen, dass eine hohe Mutationslast verbunden ist mit einer höheren Wahrscheinlichkeit, dass tumorassoziierte Neoantigene gebildet werden“, erklärt Dr. med. Albrecht Stenzinger, Leiter des Molekularpathologischen Zentrums am Institut für Pathologie der Universität Heidelberg.

Diese „Aushängeschilde“ von Mutationen lösen im Organismus eine Immunantwort aus und induzieren die vermehrte Bildung von Entzündungszellen. Karzinome mit einem verstärkten Immunzellinfiltrat reagieren gut auf die neue Wirkstoffklasse der Checkpoint-Inhibitoren wie Nivolumab, Pembrolizumab oder Atezolizumab. „Das nichtkleinzellige Lungenkarzinom und das maligne Melanom weisen beispielsweise eine hohe Mutationslast auf, kindliche Hirntumoren dagegen eher eine niedrige“, so Stenzinger.

Nach Einschätzung von Prof. Dr. med. Stefan Fröhling, Leiter der Abteilung Translationale Medizinische Onkologie, Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) und Deutsches Krebsforschungszentrum (dkfz) in Heidelberg, ist „die Qualität der Daten außerordentlich hoch. Die Ergebnisse haben große Bedeutung für die klinische Praxis.“ Aber: Die Mutationslast im Tumor zu bestimmen, erfordere eine breite genetische Testung, bei der mindestens mehrere Hundert Gene mittels „next-generation sequencing“ (NGS) analysiert werden müssten.

Eine solche Testung kann – wie in der vorliegenden Studie – mithilfe von „Panel“-Sequenzierungen erfolgen, bei der nur eine bestimmte, gut verstandene Auswahl an Genen untersucht wird. Solche Untersuchungen werden an einer Reihe von Universitätskliniken und Krebszentren angeboten. 

Im vom NCT in Heidelberg geleiteten MASTER-Programm des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung gehe man sogar noch einen Schritt weiter, so Fröhling: „Wir untersuchen alle circa 20 000 Gene eines Tumors. Diese Komplettsequenzierung ermöglicht eine maximal präzise Bestimmung der Mutationslast eines Tumors.“ 

Eine wesentliche Hürde ist die Finanzierung

Insbesondere unter Anbetracht der hohen Toxizität einer Immuntherapie, der hohen Variabilität beim Ansprechen auf diese Therapie und der hohen Behandlungskosten gewinnt eine mögliche Vorhersage der Therapieaussichten an Bedeutung. „Aus meiner Sicht ist es wünschenswert, jeden Patienten mit einem fortgeschrittenen Krebsleiden mittels NGS zu untersuchen, um die Mutationslast und weitere wichtige Parameter zu bestimmen, die zur Auswahl der bestmöglichen Therapie genutzt werden können. Eine wesentliche Hürde für dieses Angebot ist die Finanzierung einer solchen Diagnostik.“

Auch Prof. Dr. med. Hinrich Abken, Inhaber des Lehrstuhls für Gen-Immuntherapie am Regensburger Centrum für Interventionelle Immunologie (RCI) am Universitätsklinikum Regensburg, hält die Publikation für „sehr interessant“. Es handele sich um eine solide statistische Ausarbeitung der Beobachtungen. „Vorsicht ist allerdings angebracht, weil noch unklar bleibt, was genau ein ‚high mutational load‘ sein soll. Denn offensichtlich ist das für jede Tumorentität etwas unterschiedliches – und muss daher im Einzelfall durch Studien definiert werden. Zudem hängt er sicherlich auch von der Anzahl tumorspezifischer T-Zellen in den jeweiligen Tumoren ab, das heißt dem Anteil an mutationsspezifischen Immunzellen. Auch diese vermutete Korrelation ist noch in der Klinik zu verifizieren.“ Insgesamt aber wiesen solche Befunde langfristig den Weg für eine rationale, empirische Checkpoint-Krebs-Immuntherapie.

Die Bestimmung der Mutationslast als Biomarker bezeichnet der Pathologe Stenzinger als „Krücke“. Die Entschlüsselung einer Krebsart über die Mutationslast sei ein Umweg: „In Zukunft wollen wir natürlich die entsprechenden Neoantigene direkt erkennen können. Aber für die Anwendung in der täglichen Diagnostik brauchen wir sicher noch einige Jahre.“

DOI:10.3238/PersOnko.2019.06.10.03

Dr. med Vera Zylka-Menhorn

1.
Samstein RM, et al.: Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet 2019; 51 (2): 202–6 CrossRef MEDLINE
1. Samstein RM, et al.: Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet 2019; 51 (2): 202–6 CrossRef MEDLINE

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