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Onkologie: Methadon wirkt unterschiedlich

Dtsch Arztebl 2018; 115(11): A-480 / B-418 / C-418
MEDIZINREPORT
Gießelmann, Kathrin

Seit 2017 setzen immer mehr Hirntumorpatienten ihre letzte Hoffnung auf Methadon. Inzwischen liegen neue Zellkulturstudien aus Heidelberg und München vor. Sie zeigen ein weit komplexeres Bild, als bisherige Studien vermuten ließen.

Immer mehr Hirntumorpatienten fordern bei ihren Ärzten Methadon zur Therapie ein. Bei welchen Tumorarten es unter welchen Voraussetzungen wirkt, versuchen Forscher aus Ulm, München und Heidelberg zu klären. Foto: Science Photo Library/Du Cane Medical Imaging Ltd
Immer mehr Hirntumorpatienten fordern bei ihren Ärzten Methadon zur Therapie ein. Bei welchen Tumorarten es unter welchen Voraussetzungen wirkt, versuchen Forscher aus Ulm, München und Heidelberg zu klären. Foto: Science Photo Library/Du Cane Medical Imaging Ltd

Für ein paar Monate war es still geworden um den Methadon-Hype, den Medienberichte im Sommer 2017 verursacht hatten. Jetzt könnte die Debatte um den potenziellen Wirkverstärker für Chemotherapien, speziell bei Hirntumorpatienten, erneut Aufmerksamkeit bekommen. Beim Deutschen Krebskongress, der Ende Februar in Berlin stattfand, haben Forscher vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg Studienergebnisse vorgestellt (1), die frühere Studien von der Universität Ulm und der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München ergänzen (25). Untersucht wurde L-Methadon in Kombination mit dem Chemotherapeutikum Temozolomid (TMZ) auf verschiedenen Glioblastomzelllinien (LN-229, A 172, S24 und T325). Der erhoffte Effekt blieb jedoch weitestgehend aus. „Hirntumor: Methadon verstärkt nicht die Wirksamkeit der Chemotherapie“ titelte daraufhin die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) und bestärkte ihre Stellungnahme von 2015: „Außerhalb von klinischen Studien ist von einer ‚supportiven’ Methadontherapie des Glioblastoms dringend abzuraten“, sagt Prof. Dr. med. Uwe Schlegel, einer der federführenden Autoren für die Leitlinie „Hirntumoren“ der DGN. Dieser Empfehlung schließen sich auch die LMU-Forscher um PD Dr. med. Alexander Buchner an. Die Warnung konnte bisher jedoch nur die wenigsten Patienten davon abhalten, den neuen Hoffnungsträger D,L-Methadon bei ihrem Arzt einzufordern. Seit der Berichterstattung von Plusminus 2017 würden deutlich mehr Hirntumorpatienten mit Methadon behandelt, berichtet Prof. Dr. med. Wolfgang Wick, Direktor der Neurologischen Klinik am Universitätsklinikum Heidelberg. Denn Glioblastome zählen zu den Krebserkrankungen mit besonders schlechter Prognose und begrenzten therapeutischen Optionen.

Schwacher Effekt in Glioblastomzelllinie mit Methadon

Um die abweichenden Ergebnisse aus früheren Zellkulturstudien und der aktuellen Studie zu verstehen, lohnt sich ein Blick in das Studiendesign. In früheren Zellkulturstudien der Universität Ulm, die die Wirkverstärkung durch das Opioid zeigen konnten, kam nicht L-Methadon, sondern das Racemat D,L-Methadon in A-172-Zellen zum Einsatz. Statt TMZ wurde das Chemotherapeutikum Doxorubicin verwendet.

Das Team vom DKFZ behandelte die Hirntumorzellen entweder allein mit TMZ, allein mit L-Methadon (1µg/ml) oder mit einer Kombination aus TMZ und L-Methadon. Bei der Apoptoserate sahen die Forscher keine Unterschiede durch Methadon. Effekte konnten sie nur bei der Klonogenität entdecken, die sich daran misst, wie viele Zellen nötig sind, damit ein neuer Tumor entsteht. „Wir mussten feststellen, dass L-Methadon die Wirksamkeit der Chemotherapie nur in einer der 4 Zelllinien, A 172, mit einem schwachen Effekt verstärkte. In den anderen 3 Zelllinien hatte das Opioid teilweise sogar eine leicht gegenteilige Wirkung für die bei Glioblastomen eingesetzte Standardtherapie mit TMZ. Methadon allein hat keinen nachweisbaren Effekt auf das Überleben oder Sterben der Krebszellen“, erklärt Wick, Direktor der Neurologischen Klinik am Universitätsklinikum Heidelberg. Ob Methadon auf andere Tumorentitäten oder andere Chemotherapien wirkt, lässt sich aus den Ergebnissen nicht schließen.

„Mit den Ergebnissen wollen wir frühere Studien nicht anzweifeln, sondern weitere Faktoren identifizieren, die für den Erfolg notwendig sind“, sagt Wick dem Deutschen Ärzteblatt. Neben A 172 wurden daher bewusst Zelllinien verwendet, die noch näher an der Patientensituation seien, erklärt der Onkologe aus Heidelberg. Ein Hauptunterschied zu früheren Studien ist außerdem die verwendete Chemotherapie. „Wir nutzen Temozolomid, das unsere Patienten bekommen. Zuvor wurde Doxorubicin verwendet, das in der Hirntumorsituation nicht eingesetzt wird, aber vielleicht für andere Tumore interessant ist“, ergänzt Wick. Dass TMZ nicht nur in vivo, sondern auch in Zellkultur chemotherapeutisch wirkt, wurde bereits in diversen Studien nachgewiesen (6, 7, 8). Hier berichten Forscher über deutliche dosisabhängige TMZ-Effekte in vitro.

Abweichende Ergebnisse bei Opioidrezeptoren

Ein weiterer Unterschied war die Expression des µ-Rezeptors, an den L-Methadon mit etwa 50-facher Potenz andockt. „In früheren Studien war die erhöhte Expression dieser Opioidrezeptoren ein entscheidender Erfolgsfaktor für die Verstärkung der Chemotherapie“, erklärt Dr. med. Heinrich Elsner, Facharzt für Allgemeinmedizin, Facharzt für Psychiatrie und Psychotherapie, suchtmedizinische Grundversorgung in der Methadon-ambulanz der Krisenhilfe e. V. Bochum. In Versuchen an der Universität Ulm mit A-172-Zellen konnten ein Expressionsanstieg des Opiodrezeptors um das 6-Fache beobachtet werden, nachdem diese mit Doxorubicin behandelt wurden. Diesen Rezeptor haben auch die Forscher vom DKFZ zu Beginn der Studie auf allen 4 Zelllinien nachgewiesen. Jedoch beobachteten sie selbst nach der Zugabe von Methadon und TMZ keinen Anstieg der Rezeptoren. Über ähnliche Beobachtungen berichten die Forscher der LMU. „Wir haben 4 Zelllinien inklusive A 172 überprüft und keine Expressionssteigerungen der Opioid-Rezeptor-mRNA entdeckt“, sagt Buchner von der Urologischen Klinik der LMU. Der Rolle des Opiodrezep-tors steht der Grundlagenforscher daher eher zurückhaltend gegenüber. Die Ursache für die Wirkverstärkung durch Methadon vermuten die Münchner Forscher in einem noch unbekannten Signalweg und nicht bei der Opioidrezeptordichte. Mit Microarray-Analysen wollen sie jetzt die entscheidenden Signalwege aufklären. Erste Ergebnisse für die Prostatakarzinomzelllinie PC-3 liegen schon vor und wurden im Mai 2017 bei der 43. Gemeinsamen Tagung der Österreichischen Gesellschaft für Urologie und Andrologie und der Bayerischen Urologenvereinigung in Wien vorgestellt: Die Microarray-Analyse ergab, dass durch L-Methadon mehr als 500 Gene signifikant hoch- und runterreguliert wurden (≥ 2-fache Veränderung des Expressionsniveaus, p < 0,05) (5).

Eine weitere Ursache, warum in der DKFZ-Studie die Wirkverstärkung nicht reproduziert werden konnte, sei die Verwendung von L-Methadon anstelle von D,L-Methadon, erklärt Elsner – zumindest, wenn man die Theorie verfolge, dass das D-Enantiomer die Downregulation des Rezeptors verhindere (9, 10). Für diesen Ansatz hatten sich die Heidelberger Forscher entschieden, nachdem Versuche mit dem Racemat D,L-Methadon in Zellkultur keine Wirkung gezeigt hatten (Ergebnisse bisher nicht publiziert). „Nach dieser Arbeitshypothese scheint D-Methadon den Lerneffekt der Zelle zu unterdrücken, toxische Substanzen über die Effluxpumpe aus der Zelle zu befördern. Entsprechend verbleibt das Chemotherapeutikum in der Krebszelle und kann seine toxische Wirkung entfalten“, sagt Elsner, Experte für die Pharmakologie des Methadons.

Abweichende Ergebnisse zu D,L- und L-Methadon

Gegen diese Hypothese sprechen jedoch die Versuche der LMU-Forscher (5). Sie haben sowohl L- als auch D,L-Methadon in Zellkulturexperimenten mit Tumorzellen von Prostatakarzinom, Nierenzellkarzinom und Glioblastom getestet. Dabei war L-Methadon gegenüber D,L-Methadon klar im Vorteil. „Wenn wir eine Wirkverstärkung in der Tumorzellkultur beobachten konnten, war L-Methadon deutlich effektiver als D,L-Methadon“, berichtet Buchner. Die beste Wirkverstärkung konnten die Forscher bei Nierenzellkarzinomzellen nachweisen, mittelstarke Effekte erzielten sie bei Prostatakarzinomzellen. „Dabei erwies sich Doxorubicin als das mit Abstand am wirkungsvollste Chemotherapeutikum“, so Buchner. In A-172-Zellen steigerte L-Methadon die Apoptose der Krebszellen im Vergleich zur Chemotherapie allein um das 3,2-Fache. „Gar kein Methadon-Effekt zeigte sich hingegen mit TMZ, das nur an der Glioblastomzelllinie A 172 getestet wurde. TMZ selbst hatte eine zytotoxische Wirkung, die sich aber weder durch L- noch durch D,L-Methadon verstärken ließ.“ Dabei verwendeten die Münchner Forscher weit höhere Methadon-Dosierungen als die DKFZ-Forscher von meist 30 µg/ml. Solch hohe Konzentrationen würden beim Patienten nie zum Einsatz kommen. „Das ist nur ein Grund, warum ich zum jetzigen Zeitpunkt keinem Krebspatienten die Anwendung von Methadon außerhalb einer klinischen Studie empfehlen kann. Die reproduzierbar beobachteten In-vitro-Effekte sind aber durchaus interessant und müssen jetzt weiter untersucht werden“, sagt Buchner. Die Ergebnisse werden im Mai 2018 beim Kongress der American Urology Association in San Francisco vorgestellt und anschließend publiziert.

Ein Rezepturhinweis zu einer Lösung mit Methadonhydrochlorid zur Schmerztherapie wurde im Juli 2017 aktualisiert. (14). Foto: dpa
Ein Rezepturhinweis zu einer Lösung mit Methadonhydrochlorid zur Schmerztherapie wurde im Juli 2017 aktualisiert. (14). Foto: dpa

Die Forscher um Wick haben zusätzlich zu den Versuchen in Zellkultur auch Gewebeproben von etwa 1 000 Glioblastompatienten untersucht, die zuvor weder Methadon noch andere Opioide oder Opiate erhalten hatten. „Wir konnten die RNA und auch das Protein der relevanten µ-Opioidrezeptoren in Nervenzellen nachweisen, aber nur in ganz vereinzelten Hirntumorgeweben; in der öffentlich zugänglichen TCGA-Gewebebank sind die RNA-Signale für den Rezeptor in fast allen Patientenproben negativ“, erklärt Wick aktuelle Ergebnisse. Ohne diese Andockstelle kann Methadon keine Anti-Tumor-Wirkung entfalten. „Opioidrezeptoren sind offenbar recht exklusiv auf spezialisierten Nervenzellen exprimiert“, erläutert Schlegel, Direktor der Neurologischen Universitätsklinik Bochum. Dem gegenüber stehen frühere Studien, die zeigen konnten, dass Gliomzelllinien Opioidrezeptoren besitzen (11, 12).

Klinische Studie bei Hirntumorpatienten beantragt

Ein Patent auf die Anwendung von Opioid-Rezeptor-Agonisten inklusive D,L-Methadon in Kombination mit einem Krebsmedikament hat die Universität Ulm bereits 2008 angemeldet (13). Es wird voraussichtlich 2028 auslaufen. In welchem Maß Methadon eine Chemotherapie besser als andere Medikamente verstärken kann, muss jetzt in klinischen Studien geprüft werden. Dafür sollten Hirntumorpatienten ausgewählt werden, die zuvor keine anderen Opioide erhalten haben, rät Elsner. „Bei Patienten, die zuvor schon andere Opioide erhalten haben, könne man nicht ganz sicher ausschließen, dass bei diesen der entscheidende µ-Rezeptor bereits runterreguliert wurde.“ Der entsprechende Antrag für dir Prüfung von D,L-Methadon in Kombination mit TMZ bei Hirntumorpatienten liegt der Deutschen Krebshilfe seit einigen Monaten vor. Die Heidelberger Forscher zeigen sich zuversichtlich, dass dieser noch bewilligt werden wird.

Auch die Münchner Wissenschaftler setzen ihre Studien fort. Derzeit werden zusätzliche Experimente zur Wirkung von Methadon auf Tumorzellen durchgeführt. Diese sollen die Methadon-induzierten Veränderungen der Zellbiologie weiter entschlüsseln und so mögliche Ansatzpunkte für eine gezielte Sensibilisierung der Tumorzellen für Chemotherapie liefern, etwa durch die Modulierung von Signalwegen mittels small molecules. Kathrin Gießelmann

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1118
oder über QR-Code.

Kernaussagen zu Zwischenergebnissen

Methadon: Das vollsynthetische Opioid kommt aufgrund seiner chemischen Eigenschaften als Levomethadon (L-Methadon) vor, als Dextromethadon (D-Methadon) oder als Racemat aus beiden (D,L-Methadon, kurz: Methadon) (14). Als Wirkverstärker einer Chemotherapie könnte sowohl L- als auch D,L-Methadon fungieren. Bei welchen Tumoren in Kombination mit welchem Zytostatikum es auch bei Patienten wirkt, ist noch nicht final geklärt.

Doxorubicin: Das Zytostatikum aus der Gruppe der Anthracycline kann bei vielen Krebsarten eingesetzt werden, z. B. Brustkrebs, Harnblasen- und Bronchialkarzinom, Sarkome, Schilddrüsenkarzinom. In Kombination mit D,L-Methadon konnten Forschungen an der Universität Ulm und der LMU eine Wirkverstärkung in Zellkultur (A 172) zeigen (25).

Temozolomid (TMZ): Das Zytostatikum aus der Gruppe der Alkylantien wird zur Behandlung von rezidivierten oder progredienten malignen Gliomen eingesetzt. Durch Hydrolyse wird TMZ bei physiologischem pH zum aktiven Metaboliten. In Kombination mit L-Methadon konnten Forschungen am DKFZ und der LMU keine oder nur eine schwache Wirkverstärkung in Zellkultur (A 172) zeigen.

µ-Rezeptor: L-Methadon bindet mit etwa 50-facher Potenz an diesen Opioidrezeptor. Diese findet man vorwiegend auf Zellen des Zentralen Nervensystems. Während in einigen Versuchen das Chemotherapeutikum zu einem Anstieg der Rezeptorexpression auf Hirntumorzellen führte, konnte diese Zunahme in anderen Versuchen mit A-172-Zellen nicht bestätigt werden.

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