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Dtsch Arztebl Int 2017; 114(5): 63-9
DOI: 10.3238/arztebl.2017.0063


Poxleitner, Philipp; Engelhardt, Monika; Schmelzeisen, Rainer; Voss, Pit

Prävention medikamentenassoziierter Kiefernekrosen

MEDIZIN: Originalarbeit


Department für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde, Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, Universitätsklinikum Freiburg, Medizinische Fakultät, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg: Dr. med. Dr. med. dent. Poxleitner, Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Schmelzeisen, Dr. med. Dr. med. dent. Voss
Klinik für Innere Medizin I, Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation, Universitätsklinikum Freiburg, Medizinische Fakultät, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg: Prof. Dr. med. Engelhardt

Hintergrund: Medikamentenassoziierte Kiefernekrosen (MRONJ) sind potenziell vermeidbare Komplikationen antiresorptiver Therapien. Sie treten bei Patienten mit ossären Metastasen solider und hämatologischer Tumorerkrankungen in 1–20 % der Fälle auf. Unter einer Osteoporosetherapie mit Bisphosphonaten entwickeln 0,1–2 % der Patienten eine MRONJ. Abhängig von der Grunderkrankung, Dosierungsart und -häufigkeit besteht bereits vom ersten Therapiejahr an ein erhöhtes Risiko. Die Behandlung ist langwierig und häufig mit chirurgischen Eingriffen am Kiefer verbunden.

Methode: Es erfolgte eine systematische Literaturrecherche zum Thema Prävention der MRONJ in den Datenbanken PubMed und Cochrane Library und mithilfe der Suchmaschine Google Scholar.

Ergebnisse: Von 559 Publikationen wurden 15 in die Auswertung eingeschlossen. Bei moderat bis niedrigem Evidenzgrad der Studien wurden vorwiegend Fallserien identifiziert. In einer Fallserie mit über 1 200 Patienten mit multiplem Myelom konnte durch regelmäßige zahnärztliche Kontrollen und eine verbesserte Mundhygiene die Inzidenz von MRONJ von 4,6 auf 0,8 % reduziert werden. Insbesondere bei Zahnextraktionen besteht ein hohes MRONJ-Risiko. Ohne antibiotische Prophylaxe entwickelten in einer retrospektiven Untersuchung 57 % der Patienten eine MRONJ, mit Antibiose waren es 0 %.

Schlussfolgerung: Vor Beginn antiresorptiver Therapien sollte die Mundhygiene verbessert werden. Ferner scheinen eine perioperative Antibiotikaprophylaxe und ein zuverlässiger plastischer Wundverschluss eine MRONJ häufig zu verhindern. Vor dem Hintergrund einer Bisphosphonat-Persistenz im Knochen über mehr als 15 Jahre hinweg sollte eine ausführliche Aufklärung über das Risiko erfolgen und die identifizierten Maßnahmen sollten eingeleitet werden.

Circa 1,7 Millionen an Osteoporose erkrankte Patienten in Deutschland nehmen antiresorptive Medikamente ein. Auch Patienten mit multiplem Myelom (MM) und ossär metastasierenden malignen Grunderkrankungen werden mit Bisphosphonaten (BP) oder anderen antiresorptiven Medikamenten therapiert (1, 2).

Bei oraler Gabe treten gehäuft Ösophagitiden auf, intravenös appliziert können bei der Erstgabe gelegentlich Akute-Phase-Reaktionen beobachtet werden. Zudem sind Hypokalzämien und Hypomagnesiämien sowie in seltenen Fällen ein akutes Nierenversagen beschrieben worden (3). Weniger häufig kommen schwere Nebenwirkungen vor, wie die medikamentenassoziierte Kiefernekrose (MRONJ), die insbesondere bei Patienten mit malignen Erkrankungen in 1–20 % der Behandlungsfälle auftreten kann, oder wesentlich seltener atypische Femurfrakturen (47). Neben BP können auch andere Medikamente, wie zum Beispiel Denosumab, MRONJ verursachen (Tabelle 1 und 2).

Klinisch imponiert bei der MRONJ ein freiliegender Knochen in der Mundhöhle über einen Zeitraum von mehr als 8 Wochen bei vorausgegangener Therapie mit BP oder anderen den Knochenstoffwechsel beeinflussenden Medikamenten (8) (Abbildung 1 a–c, Kasten 1). Durch Fortschreiten der Erkrankung kann es zum Verlust von Zähnen und zur Nekrose von ganzen Kieferknochenabschnitten, einschließlich pathologischer Unterkieferfrakturen, kommen.

Strukturell ähneln BP dem anorganischen Pyrophosphat und binden kovalent an Hydroxylapatit. Sie haben unterschiedliche Potenzen und können oral oder intravenös verabreicht werden (Tabelle 1). Amino- und stickstofffreie BP werden während des Knochenresorptionsprozesses von Osteoklasten aufgenommen und hemmen über toxische ATP-Analoga oder durch Inhibition der Farnesyl-Pyrophosphat-Synthase die osteoklastenvermittelte Knochenresorption. Durch die feste Bindung sowie die Freisetzung und Wiedereinlagerung im Rahmen des Knochenumbaus bleiben sie oft länger als 15 Jahre im Knochen gespeichert (9, 10).

Der Pathomechanismus der Nekroseentwicklung ist nicht endgültig geklärt. Der durch die Entzündungsreaktionen verursachte erniedrigte pH-Wert führt zur Auslösung und biologischen Aktivierung der BP und zu einer erhöhten lokal toxischen Konzentration der Moleküle. Wie hoch das Risiko ist, hängt ab von

  • der Indikation der antiresorptiven Therapie (maligne Erkrankung oder Osteoporose)
  • der Dosierungsart (intravenös oder oral)
  • der Dauer der Behandlung.

Dabei beträgt die mittlere Therapiedauer bis zum Auftreten von MRONJ bei Patienten mit maligner Grunderkrankung 20 Monate und bei oraler Behandlung bei Osteoporose 4,4 Jahre (11, 12). Weitere Risikofaktoren sind dentogene Entzündungen und Parodontalerkrankungen, die in 71–84 % der Fälle vorhanden sind. Prothesendruckstellen verdoppeln das Risikoverhältnis, in 62 % der Fälle sind Zahnextraktionen das auslösende Ereignis (8, 1315).

Die Therapie der MRONJ ist komplex und häufig mit stationären Krankenhausaufenthalten und chirurgischen Eingriffen verbunden.

Material und Methode

Anhand der PRISMA-Guidelines wurde folgende Frage gestellt: Welches sind die verfügbaren, wissenschaftlich fundierten Ansätze zur Prävention der medikamentenassoziierten Kiefernekrose? Zur Beantwortung dieser Frage führten zwei der Autoren (P. P. und P. V.) in den Datenbanken PubMed und Cochrane Library sowie mithilfe der Suchmaschine Google Scholar eine systematische Literaturrecherche durch. Aufgrund der Erstbeschreibung der Erkrankung 2003 (16) wurde der Suchzeitraum auf Januar 2000 bis November 2015 eingegrenzt. Dabei wurden folgende Suchbegriffe angewandt: „Bisphosphonates OR Medication, OR Antiresorptive AND osteonecrosis AND jaw AND prevention“. Auch nach dem „Mesh Term“ „Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw AND prevention & control“ wurde gesucht. In die Studie wurden Publikationen über Präventionsstrategien der MRONJ bei Patienten mit Metastasen solider und hämatologischer Tumoren und Osteoporose eingeschlossen. Ausgeschlossen wurden Artikel in anderen Sprachen als Englisch und Deutsch, reine Übersichtsartikel und Tiermodelle. Es durfte bisher keine medikamentenassoziierte Kiefernekrose aufgetreten sein oder behandelt werden. Studienziel war es, Ansätze zur Prävention der Erkrankung zu ermitteln. Studien mit weniger als 5 Patienten wurden ausgeschlossen. Aus jedem Artikel wurden folgende Parameter analysiert:

  • Studiendesign
  • Anzahl der Patienten
  • Präventionsmethode
  • Erfolgsrate
  • mittlerer Nachuntersuchungszeitraum.

Ergebnisse

Die elektronische Datenbanksuche ergab 195 Einträge über die PubMed-Suche, 148 Treffer über die PubMed-Mesh-Term-Suche und 2 Einträge über die Cochrane-Library-Suche. Über den Suchdienst Google Scholar wurden 214 Quellen identifiziert. Nach Eliminierung doppelter Einträge wurden 105 Übersichtsartikel, Tiermodelle und Fallberichte ausgeschlossen und 67 Publikationen als relevant angesehen. 28 Publikationen wurden wieder exkludiert, da sie vorhandene oder vorbehandelte MRONJ beinhalteten. Weitere 13 Publikationen wurden nach Durchsicht der Volltexte ausgeschlossen, weil diese keinen präventiven Ansatz verfolgten, die Erfolgsrate oder der Nachuntersuchungszeitraum nicht dargestellt wurden. Final wurden 15 Studien in die Auswertung eingeschlossen (eGrafik, eTabelle 1) (1730). Dabei konnten keine randomisierten kontrollierten Studien identifiziert werden, wohl aber Fallserien, mit hohem Bias-Risiko. Der Evidenzgrad der meisten Studien war aufgrund zumeist fehlender Randomisierung moderat und entsprach laut Klassifizierungssystem der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) und dem Ärztlichen Zentrum für Qualität in der Medizin (ÄZQ) somit der Stufe IIb. Der Evidenzgrad der beschriebenen neuartigen präventiven Ansätze war mit III niedrig (eTabelle 2).

In einer Fallserie mit Risikoaufklärung, zahnärztlicher Untersuchung vor Therapiebeginn, Verbesserung der Mundhygiene und halbjährlichen Kontrolluntersuchungen bei Patienten mit MM und ossär metastasierten soliden Tumoren verringerte sich die MRONJ-Inzidenz bei 1 243 Patienten von 4,6  auf 0,8 % (28). Risikofaktoren wurden durch Röntgenbilder aufdeckt, nicht erhaltungswürdige Zähne entfernt, konservierende Zahnbehandlungen durchgeführt und die Patienten über die Notwendigkeit einer guten Mundhygiene informiert. Allgemeine Risikofaktoren wie Rauchen (Odds Ratio [OR] = 3,0; 95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]: [0,8; 10,4]), Alkoholkonsum oder ein schlecht eingestellter Diabetes mellitus (OR = 2,78; 95-%-KI: [1,27; 6,07]) wurden zusätzlich behandelt.

Nach initialer Untersuchung konnte bei 36 bis 48 % der Patienten sofort mit der BP-Therapie begonnen werden. Zahnärztlich chirurgische Maßnahmen verzögerten den Behandlungsbeginn um circa 6–8 Wochen. Bei den Patienten unter BP-Therapie wurden regelmäßig professionelle Zahnreinigungen, halbjährliche zahnärztliche Untersuchungen sowie jährliche Röntgenkontrollen durchgeführt. Aus diesen Maßnahmen lassen sich die in Kasten 2 genannten Empfehlungen ableiten (18, 3133).

Bei Zahnextraktionen führt das Freilegen von Knochen zur Mundhöhle zu einer bakteriellen Besiedelung des veränderten Knochens. Bei 57 % der Patienten unter BP-Therapie bei MM trat eine MRONJ nach Zahnextraktion ohne perioperative antibiotische Prophylaxe auf, wohingegen unter antibiotischer Abschirmung in keinem Fall eine MRONJ vorkam (34).

Eine verlängerte Antibiotikatherapie drei Tage vor bis 17 Tage nach Zahnextraktion hatte keinen zusätzlichen Einfluss auf das Auftreten einer MRONJ (20, 21). Die Deckung der Extraktionswunde zum Schutz des Knochens vor Keimen der Mundhöhle muss mit einem Mukoperiostlappen erfolgen (19). Professionelle Zahnreinigungen, bei denen sich orale Mikroorganismen im Parodontalspalt anreichern können, führten nicht zu einem vermehrten Auftreten von MRONJ (34).

Alternativ zu chirurgischen Zahnextraktionen werden zur Verminderung der Keimlast atraumatische Methoden beschrieben. So kommt es durch kieferorthopädische Gummiligaturen zur Exfoliation des Zahnes. Jedoch beträgt die mittlere Behandlungsdauer 6 Wochen (23). Durch eine Low-Level-Lasertherapie während und nach Zahnextraktion entwickelte sich in einer Studie bei 2,5 % der Eingriffe eine postoperative MRONJ, die durch Fortführung der Lasertherapie ausheilte (26). Eine Behandlung mit autologem „plasma-rich growth factor“ im Rahmen der Zahnextraktion zur Defektdeckung und der Verzicht auf eine plastische Deckung führte in einer anderen Studie (30) bei 2,3 % der Fälle zu einer MRONJ (eTabelle 1).

Diskussion

Seit der Markteinführung von BP zur Osteoporosetherapie ist eine Verringerung der Rate an Oberschenkelhalsfrakturen um 24,5 % dokumentiert (35). Bei Patienten mit malignen Erkrankungen wird durch die Therapie mit BP die Zeit bis zum Auftreten von Knochenmetastasen verlängert, das Risiko von skelettal bedingten Komplikationen (SRE) und Knochenschmerzen vermindert und die Lebensqualität verbessert. Die Behandlung mit BP geht jedoch wegen der erhöhten Dosierung und Applikationsfrequenz mit einem erhöhten Risiko für MRONJ einher (7, 36, 37).

Im Jahr 2003 berichteten Marx et al. erstmals über Kiefernekrosen nach intravenöser Gabe von Zoledronat und Pamidronat bei MM und bei metastasiertem Mammakarzinom (16).

Die deutsche S3-Leitlinie unterscheidet beim Auftreten von MRONJ unterschiedliche Risikoprofile. Ein niedriges Risikoprofil (Prävalenz 0,1 %) haben Patienten bei oraler und intravenöser BP-Einnahme und primärer Osteoporose. Das Risiko bei therapieinduzierter Osteoporose, die mit halbjährlichen intravenösen BP-Gaben behandelt wird, beträgt 2 %. Ein hohes Risiko (Prävalenz 1–20 %) weisen Patienten auf, die aufgrund ossärer Metastasen oder eines MMs monatlich BP intravenös erhalten (38).

Eine systematische Untersuchung der Mundhöhle durch den Zahnarzt ist vor antiresorptiver Therapie zwingend erforderlich. Die Patienten sollten über das Risiko einer MRONJ aufgeklärt werden. Unter antiresorptiver Behandlung muss auf eine gute Mundhygiene geachtet und es sollten regelmäßige, halbjährliche Kontrolluntersuchungen wahrgenommen werden (18). Vor Beginn der antiresorptiven Therapie sollen nicht erhaltungswürdige Zähne und Implantate entfernt sowie Schlupfwinkelinfektionen und Keimeintrittspforten saniert werden. So kann ein Neuauftreten der Nekrose erfolgreich verhindert werden (17, 38). Lässt es die Grunderkrankung zu, sollte die antiresorptive Therapie 2–3 Wochen zurückgestellt werden, bis Extraktionswunden verheilt sind. Eine MRONJ kann sich jedoch auch spontan oder nach kleinen Traumata entwickeln. Daher ist auf die Passgenauigkeit schleimhautgetragener Prothesen zu achten, um Druckstellen zu vermeiden. Chirurgische Eingriffe sollten bei allen Patienten unter einer systemischen antibiotischen Abschirmung über einen Zeitraum von mindestens einem Tag vor und drei Tage nach dem Eingriff erfolgen. Die antiresorptive Therapie sollte erst wieder begonnen werden, wenn die Knochenheilung abschlossen ist (8, 37) (Kasten 2).

Für manifeste Kiefernekrosen sehen die Leitlinien der US-amerikanischen Gesellschaft für Mund-Kiefer-Gesichtschirurgen (AAOMS) ein stadienbezogenes Vorgehen mit vorwiegend konservativen Therapiemaßnahmen vor (8). Bei ausschließlich konservativer Therapie mit Antibiotika und antibakteriellen Spülungen liegen die Heilungsraten bei 23 % (39).

Die deutsche S3-Leitlinie der AWMF favorisiert eine frühzeitige chirurgische Intervention, um ein Voranschreiten der Läsion zu verhindern und Heilungsraten von über 90 % zu erreichen (38). Im Rahmen der operativen Therapie erfolgt zunächst eine perioperative, intravenöse Antibiotikatherapie zwei Tage vor und abhängig vom Ausmaß der Nekrose bis fünf Tage nach dem Eingriff. In Allgemeinanästhesie wird der gesamte nekrotisch veränderte Knochen abgetragen, scharfe Kanten werden geglättet und das Weichgewebe wird darüber mittels mehrschichtiger Naht plastisch verschlossen (40). Um während der Operation das Ausmaß der Nekrose abschätzen zu können, kann mithilfe der Fluoreszenzmarkierung nichtvitaler Knochen sichtbar gemacht werden (e10). Zur Schonung der Operationswunde sollten die Patienten lediglich flüssige Kost durch eine nasogastrale Ernährungssonde zu sich nehmen (38).

Bei dem „receptor activator of NF-κB Ligand (RANKL)“-Antikörper Denosumab endet wegen der relativ kurzen Halbwertszeit die therapeutische Wirkung nach dem Absetzten des Wirkstoffs innerhalb von 6 Monaten. Im Gegensatz dazu wird durch die kovalente Bindung des BP an Hydroxylapatit eine mehrere Jahre dauernde Halbwertszeit im Knochen erreicht und es kommt trotz Pausierung der Einnahme zu einem verlängerten Therapieeffekt (37, e11). Die Entscheidung zu einer BP-Behandlungspause sollte für jeden Patienten individuell nach der Beurteilung des Frakturrisikos getroffen werden (Tabelle 3). Es gibt derzeit keine Daten, ab wann wieder mit der antiresorptiven Therapie begonnen werden sollte. Eine Knochendichtemessung oder Serummarker 2–3 Jahre nach Pausierung können einen Hinweis auf die Restaktivität der BP-Therapie geben (36, e16).

Da auch andere Wirkstoffe, wie zum Beispiel Denosumab, das ebenfalls zur Frakturprävention bei malignen Erkrankungen und Osteoporose eingesetzt wird, mit dem Auftreten von Kiefernekrosen in Verbindung gebracht werden, wurde der Begriff der bisphosphonatassoziierten Kiefernekrose zugunsten der medikamentenassoziierten Kiefernekrose aufgegeben (8, e2). Bei Denosumab beträgt die MRONJ-Inzidenz in Phase-II- und -III-Zulassungsstudien bei Patienten mit Metastasen solider Tumoren 2,0 gegenüber 1,4 % bei Zoledronat. Auch im Rahmen der Osteoporosetherapie sind für Denosumab ähnliche Inzidenzraten wie bei BP beschrieben worden (e17). Der in der Tumortherapie eingesetzte „vascular endothelial growth-factor (VEGF)“-Antikörper Bevacizumab wird auch mit dem Auftreten von Kiefernekrosen in Verbindung gebracht. Bisher sind 11 Fallberichte bei alleiniger Bevacizumab-Therapie publiziert worden. Eine BP-Komedikation geht mit einem 30-fach erhöhten Risiko für die Entwicklung einer MRONJ einher (e3, e5, e18). Für den Tyrosinkinaseinhibitor Sunitinib sind derzeit 4 Fallberichte verfügbar und die „mechanistic target of rapamycin (mTOR)“-Inhibitoren Everolimus und Temsirolimus (2 Fallberichte) gehen mit einem minimal erhöhten Risiko für die Entwicklung einer MRONJ einher; dieses Risiko steigt jedoch bei einer Kombination mit BP erheblich (e5) (Tabelle 2).

Bei unvollständigem Verständnis der Pathogenese und wegen des Fehlens verfügbarer Biomarker zur Identifikation von Patienten, die eine solche Erkrankung entwickeln, sind die Möglichkeiten zur Vorbeugung und Behandlung der MRONJ limitiert. Die frühzeitige zahnärztliche Untersuchung und vorbeugende Behandlung ist für die Prävention der MRONJ entscheidend. Für einen positiven Effekt des Unterbrechens der antiresorptiven Therapie bei Zahnextraktionen oder vor anderen Eingriffen gibt es derzeit keine wissenschaftliche Grundlage. Von den Fachgesellschaften wird bei Hochrisikopatienten eine Therapiepause von 2 Monaten vor dem geplanten Eingriff empfohlen sowie das Fortführen erst nach abgeschlossener Wundheilung (8). Bei Patienten unter intravenöser BP-Therapie sollten die präventiven Maßnahmen bereits vor Behandlungsbeginn erfolgt sein. Die im Vergleich zu BP relativ kurze Halbwertszeit von Denosumab kann zur Risikominimierung genutzt werden. Nach 6 Monaten ist Denosumab vom Körper ausgeschieden. Dies gilt auch für die nicht im Knochen akkumulierenden Medikamente Bevacizumab und Sunitinib (8).

Während antiresorptive Medikamente die Lebensqualität durch eine Verminderung von tumorbedingten Komplikationen erhöhen, können Schmerzen, ein freiliegender Knochen und Kieferhöhlenentzündungen, die bei mit einer MRONJ auftreten, die Lebensqualität beeinträchtigen (e19). Aufgrund der zunehmenden Verbreitung und bei der Indikationserweiterung von antiresorptiven Medikamenten sowie der längeren Lebenserwartung in der Bevölkerung und von Tumorpatienten nimmt die Zahl der betroffenen Patienten künftig weiter zu (e20). Durch die Prophylaxe und Früherkennung vor, während und nach der Behandlung im Rahmen der hauszahnärztlichen Betreuung kann der MRONJ heute jedoch sehr erfolgreich vorgebeugt werden (38).

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 21. 7. 2016, revidierte Fassung angenommen: 9. 11. 2016

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Dr. med. dent. Philipp Poxleitner

Department für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde

Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie

Universitätsklinikum Freiburg

Hugstetterstraße 55
79106 Freiburg im Breisgau

philipp.poxleitner@uniklinik-freiburg.de

Zitierweise
Poxleitner P, Engelhardt M, Schmelzeisen R, Voss P: The prevention of medication-related osteonecrosis of the jaw. Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 63–9. DOI: 10.3238/arztebl.2017.0063

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