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Arzneimittelstudien: Selektive Publikation in der klinischen Forschung

Dtsch Arztebl 2011; 108(12): A-632 / B-513 / C-513
THEMEN DER ZEIT
McGauran, Natalie; Fleer, Daniel; Ernst, Anna-Sabine

Wer Studiendaten zurückhält, schädigt Patienten, Ärzte und Beitragszahler. Nur Gesetze, die Hersteller weltweit verpflichten, alle Daten öffentlich zugänglich zu machen, werden langfristig Abhilfe schaffen können.

Foto: foto-mv/Jens von Oltersdorff-Kalettka
Foto: foto-mv/Jens von Oltersdorff-Kalettka

Nicht effektiv und potenziell schädlich – so lautet das vernichtende Urteil über das Antidepressivum Reboxetin nach der Auswertung von Studien, die der Hersteller lange unter Verschluss gehalten hatte. Wie die Leser des „British Medical Journal“ (BMJ) im Oktober 2010 erfuhren, hatte die Firma Pfizer nur einen Bruchteil der Studiendaten publiziert. Und das waren Daten, die suggerierten, der unter dem Handelsnamen „Edronax“ vertriebene Wirkstoff könne Depressionen lindern. Bezieht man jedoch auch die zunächst geheim gehaltenen Daten ein, sind die positiven Effekte im Vergleich mit einem Placebo nur noch halb so groß und damit so klein, dass Reboxetin so gut wie nutzlos ist. Umgekehrt verdoppelt sich der Anteil der Patienten, die die Studie wegen unerwünschter Nebenwirkungen abbrachen (13).

Was die BMJ-Autoren, Mitarbeiter des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) und externe Sachverständige schildern, ist ein besonders drastisches Beispiel für „Publikationsbias“ (Bias = englisch für Verzerrung).

Weniger als die Hälfte aller Zulassungsstudien publiziert

Das Phänomen ist in der Medizin schon seit etwa 50 Jahren bekannt und inzwischen auch gut erforscht (47). Man versteht darunter einen „systematischen Fehler (Bias) aufgrund einer selektiven Publikationspraxis, bei der Studien mit positiven und signifikanten Ergebnissen eine größere Chance haben, publiziert zu werden, als Studien mit negativen und nichtsignifikanten Resultaten“ (8).

Selektives Veröffentlichen geschieht auf zwei Ebenen: Auf der ersten Ebene bleiben ganze Studien unveröffentlicht. So zeigt eine Untersuchung von 90 zwischen 1998 und 2000 in den USA neu zugelassenen Medikamenten, dass diese in insgesamt 909 Studien erprobt worden waren. Aber auch fünf Jahre nach der Zulassung waren 57 Prozent dieser Studien noch nicht veröffentlicht (9).

Auf der zweiten Ebene werden nur ausgewählte Ergebnisse aus Studien publiziert, jeweils abhängig von ihrer Art und Richtung. In einem Vergleich der Protokolle und späteren Zeitschriftenpublikationen von 102 Studien fanden Chan und Kollegen heraus, dass in 51 der 82 Studien (62 Prozent), die primäre Endpunkte definierten, mindestens ein primärer Endpunkt geändert, hinzugefügt oder unerwähnt war (10).

Die Gründe sind vielschichtig. Eine aktuelle systematische Übersicht hat eine Vielzahl von Studien zu dieser Frage ausgewertet. Demnach scheint die Hauptursache darin zu liegen, dass Prüfärzte bevorzugt Studien mit positiven oder „interessanten“ Ergebnissen bei Fachzeitschriften einreichen – und nicht darin, dass Zeitschriftenredakteure Manuskripte mit negativen Ergebnissen eher ablehnen (6).

Dass eine Finanzierung durch die Industrie sich in mehrfacher Hinsicht auf Arzneimittelstudien auswirkt (Planung, Auswertung, Publikation), hat ein vom Deutschen Ärztetag in Auftrag gegebenes Gutachten erneut eindrücklich gezeigt (11, 12). Ein Einfallstor sind unter anderem Kooperationsverträge mit akademischen Zentren, die es dem Industriesponsor häufig gestatten, Einfluss auf die Inhalte und den Zeitpunkt von Publikationen zu nehmen (13).

Positive Effekte werden überschätzt

Was die Auswirkungen von Publikationsbias betrifft, ist das eingangs erwähnte Reboxetin exemplarisch: Positive Effekte werden häufig überschätzt, mögliche Risiken dagegen unterschätzt. Für insgesamt zwölf Antidepressiva konnte eine Gruppe um Erik H. Turner 2008 erstmals das Ausmaß der Verzerrung quantifizieren. Demnach erscheint der Effekt im Durchschnitt aller Wirkstoffe anhand der publizierten Daten um 32 Prozent größer, bei einzelnen Wirkstoffen sogar um bis zu 69 Prozent (14).

Dabei ist Publikationsbias keineswegs auf einzelne Erkrankungen oder auf Medikamente beschränkt. Eine aktuelle Übersicht in der Zeitschrift „Trials“ identifizierte mehr als 60 Beispiele, darunter auch Studien zu nichtmedikamentösen und präventiven Interventionen, zum Beispiel Ultraschall in der Schwangerschaft, Silikonimplantate in der kosmetischen Chirurgie und HIV-Impfstoffe (7). Eine auszugsweise Wiedergabe dieser Beispiele bietet die eTabelle auf www.aerzteblatt.de/11632.

Auch das IQWiG wird durch die selektive Publikation in seiner Arbeit massiv behindert. Kommt ein Arzneimittel auf den Prüfstand, fragt das Institut regelhaft beim Hersteller nach noch unpublizierten Studien nach. Tatsächlich bekam das IQWiG in den vergangenen Jahren aber bei 41 Prozent (15 von 37) seiner Anfragen keine oder nur unvollständige Unterlagen – und das, obwohl das IQWiG bereits 2005 mit dem Verband forschender Arzneimittelhersteller eine Rahmenvereinbarung zur Übergabe und Veröffentlichung solcher Daten getroffen hatte.

Im Fall von Reboxetin hatte sich der Hersteller Pfizer zunächst geweigert, eine vollständige Liste aller veröffentlichten und unveröffentlichten Studien zur Verfügung zu stellen. Wie das Institut durch aufwendige, an Detektivarbeit grenzende Recherchen herausfand, wurde der Wirkstoff in mindestens 16 Studien getestet. Allerdings waren für zwei Drittel der insgesamt etwa 4 600 Patienten die Ergebnisse nicht ausreichend transparent publiziert (15, 16). Erst auf massiven öffentlichen Druck hin lieferte Pfizer schließlich die notwendigen Unterlagen (17, 18).

Und Pfizer ist kein Einzelfall. Eine ähnliche Auseinandersetzung hatte das IQWiG zuvor bereits mit der Novo-Nordisk führen müssen. In einer 2007 abgeschlossenen Bewertung der kurz wirksamen Insulinanaloga bei Diabetes mellitus Typ 1 (19, 20) hatte das IQWiG lediglich Aussagen für Erwachsene treffen können. Denn zu Kindern und Jugendlichen standen die Daten aus abgeschlossenen, aber noch unpublizierten Studien nicht zur Verfügung. Der Hersteller von Insulin Aspart, die Firma Novo-Nordisk, hatte zwar zwei Studien mit Kindern und Jugendlichen finanziert, diese aber nur als Kongressabstracts veröffentlicht und sich überdies geweigert, dem IQWiG die notwendigen Daten zu übermitteln. Erst nach öffentlicher Kritik, unter anderem durch den Gemeinsamen Bundes­aus­schuss (G-BA), änderte Novo-Nordisk seine Haltung und sagte zu, die gewünschten Informationen zu liefern. Da eine Bewertung unter diesen veränderten Bedingungen neue Erkenntnisse versprach, erteilte der G-BA einen Nachfolgeauftrag speziell für Kinder und Jugendliche (21, 22). Der im November 2009 veröffentlichte Abschlussbericht kam dann zu dem Ergebnis, dass die nachgelieferten Studien keine Belege für einen Zusatznutzen von Insulin Aspart zeigen.

Leidtragende sind vor allem die Patienten

Publikationsbias ist eine der tückischsten Fehlerquellen in der Medizin. Denn wenn Studien unter Verschluss bleiben, sind Schlussfolgerungen systematischer Übersichtsarbeiten, die ausschließlich publizierte Studien einbeziehen, potenziell irreführend (6). Ärzte, Patienten und ihre Angehörigen, aber auch Entscheidungsträger im Gesundheitswesen, die häufig auf systematische Übersichten als Basis ihrer Entscheidungen zurückgreifen, werden falsch informiert und damit fehlgeleitet. Auch die Validität von klinischen Leitlinien steht infrage (23). Wird in einer Studie festgestellt, dass eine Intervention Schaden hervorruft, und wird dieses Ergebnis nicht veröffentlicht, besteht zudem die Gefahr, dass diese Intervention künftig weiterhin getestet wird. Dabei werden Studienteilnehmer unnötig einem Risiko ausgesetzt und obendrein Forschungsmittel vergeudet (6, 24). Finanziellen Schaden nimmt auch die Versichertengemeinschaft, die für Unnützes oder Schädliches Geld bezahlt, das dann an anderer Stelle fehlt. Hauptleidtragende sind zweifellos die Patienten, die eine nutzlose oder gar schädliche Therapie erhalten.

Seit Jahren unterstützen Wissenschaftler und Patienten Initiativen zur Studien- und Ergebnisregistrierung (2528). Experten sind sich darin einig, dass letztlich nur eine verbindliche, das heißt in der Regel eine gesetzliche Regelung Abhilfe schaffen kann. Sie muss Sponsoren zum einen dazu verpflichten, Studien zu Beginn in ein öffentliches Register einzutragen. Nur so lässt sich zuverlässig verhindern, dass unvorteilhafte Studien später unterschlagen werden. In einem solchen Register können sich Patienten zudem über eine mögliche Studienteilnahme informieren. Zum anderen muss das Gesetz sicherstellen, dass die Ergebnisse zeitnah nach Abschluss publiziert werden. Denn Selbstverpflichtungen, die Herstellerverbände auch unter dem Eindruck mehrere Medikamentenskandale in den vergangenen Jahren abgaben (29), haben das Problem nicht gelöst. Das belegen nicht zuletzt die Erfahrungen des IQWiG.

Um Studien in geeigneter Weise zu erfassen, wurden bereits mehrere nationale und internationale Register aufgebaut, zum Beispiel das staatliche US-Studienregister ClinicalTrials.gov oder das Deutsche Register Klinischer Studien am Universitätsklinikum Freiburg (www.germanctr.de).

USA sind Vorreiter bei gesetzlicher Regelung

Um die Studienregistrierung voranzutreiben, kündigten einflussreiche wissenschaftliche Zeitschriften (International Committee of Medical Journal Editors) 2004 an, Artikel über Studien künftig nur dann abzudrucken, wenn diese zu Beginn öffentlich registriert worden waren (30). Zwar stieg die Zahl der Registereinträge daraufhin sprunghaft an, die Analyse einer Stichprobe von in ClinicalTrials.Gov registrierten Studien zeigte jedoch, dass nur bei 46 Prozent die Ergebnisse zwei Jahre nach Abschluss veröffentlicht worden waren (31).

Wer Studiendaten
zurückhält, schädigt
Patienten, Ärzte und
Beitragszahler.
Fotos: Fotolia
Wer Studiendaten zurückhält, schädigt Patienten, Ärzte und Beitragszahler. Fotos: Fotolia

Ein echter Meilenstein auf dem Weg zur Vermeidung von Publikationsbias ist zweifellos der „FDA Amendments Act“ (FDAAA) von 2007 (32). Das Gesetz hat weitreichende Konsequenzen für neue Studien – und das über die Grenzen der USA hinaus. Denn der FDAAA betrifft jeden Hersteller, der auf den US-amerikanischen Markt will. Klinische Studien für Arzneimittel, biologische Produkte oder Medizingeräte, die durch die FDA reguliert werden (außer Phase-I-Arzneimittelstudien und frühe Machbarkeitsstudien für Medizingeräte), müssen zu Beginn im ClinicalTrials.gov-Register eingetragen werden. Innerhalb eines Jahres nach Abschluss müssen dort detaillierte Angaben zu Ergebnissen eingestellt sein. Letzteres gilt allerdings nicht für Studien mit Arzneimitteln, die nicht zugelassen wurden, oder für ältere Studien mit bereits zugelassenen Arzneimitteln (33). Eine entsprechende Erweiterung der Gesetzgebung respektive des Registers wird aber diskutiert (34, 35).

Umsetzung EU-weiter Regelung stockt

In Europa kommt der Prozess vergleichsweise langsam voran. Die Europäische Arzneimittelbehörde EMA hat 2004 eine Datenbank eingerichtet, in der alle in der Europäischen Union (EU) durchgeführten klinischen Arzneimittelstudien registriert werden müssen. Zugriff auf EudraCT, so die Kurzbezeichnung, haben bislang aber nur Behörden der Mitgliedsländer (36). Zwar sieht eine Verordnung der EU-Kommission vor, Teile der Registrierungsdaten von allen klinischen Studien über die – ebenfalls von der EU betriebene – Plattform www.EudraPharm.eu zu veröffentlichen (37, 38). Auch die Erweiterung auf Ergebnisdaten ist in Vorbereitung. Doch die Umsetzung stockt: Die Registrierungsdaten sollten ursprünglich schon im September 2010 zugänglich sein, jetzt hat die EMA die bereits mehrfach verschobene Freischaltung der Website für Ende März 2011 angekündigt. Zwar fand eine öffentliche Anhörung darüber statt, in welcher Form Ergebnisdaten über EudraCT zugänglich sein werden, aber der weitere Zeitplan bleibt unklar (39, 40).

Weil es noch dauern kann, bis europäische Regelungen umgesetzt werden, hat die Bundesregierung zumindest bei den Arzneimitteln die Initiative ergriffen: Im Zuge der jüngsten Gesundheitsreform wurde das Arzneimittelgesetz (AMG) um § 42 b ergänzt (41). Danach müssen Hersteller seit Beginn dieses Jahres „alle Ergebnisse konfirmatorischer klinischer Prüfungen“ binnen sechs Monaten nach der Zulassung eines neuen Medikaments für eine Veröffentlichung auf der Internetseite www.PharmNet-Bund.de zur Verfügung stellen. Ist ein Medikament bereits auf dem Markt, sollen die Ergebnisse weiterer klinischer Prüfungen innerhalb eines Jahres publiziert werden.

Die Gesetzesnovelle ist sicherlich ein längst überfälliger Schritt in die richtige Richtung. Allerdings greift § 42 b noch immer zu kurz, weil er nur ausgewählte Studien betrifft. Ausgenommen sind unter anderem ältere Studien, was beispielsweise bedeutet, dass Pfizer die Zulassungsstudien des in Deutschland 1997 zugelassenen Reboxetin legal unter Verschluss halten könnte. Problematisch ist zudem die Einschränkung auf „konfirmatorische“ Studien. Gemeinhin versteht man darunter Studien der Phase III, was bedeutet, dass klinische Prüfungen früherer Phasen nicht erfasst sind. Zudem ist der Begriff „konfirmatorisch“ auslegungsbedürftig, das heißt, Auseinandersetzungen sind programmiert. Bekommt ein Arzneimittel keine Zulassung, müssen die klinischen Prüfungen ebenfalls nicht veröffentlicht werden, obwohl auch und gerade deren Ergebnisse für die Forschung und mittelbar auch für die Patientenversorgung von Interesse sind. Eine Vorabregistrierung, wie sie sowohl der FDAAA als auch die geplanten EU-Regelungen vorsehen, beinhaltet § 42 b nicht. Schließlich bleiben die nichtmedikamentösen Verfahren – im Unterschied zu den USA – weiterhin völlig ungeregelt.

Ein Optimist ist, wer glaubt, dass die AMG-Novelle das Problem der selektiven Publikation lösen wird. Allenfalls in einer sehr langfristigen Perspektive könnte sie eine spürbare Verbesserung bringen und dann ausschließlich bei den Arzneimitteln. Bis dahin werden Wissenschaftler weiterhin detektivische Recherchen betreiben und langwierige Auseinandersetzungen mit Studiensponsoren führen müssen. Immerhin scheint das Problembewusstsein gewachsen. Das BMJ nimmt die – international weithin beachteten – Beiträge zum Fall Reboxetin jedenfalls zum Anlass, dem Thema Publikationsbias 2011 ein eigenes Schwerpunktheft zu widmen. Bleibt zu hoffen, dass auch die Politik die Signale hört und das Gesetz zeitnah nachbessert.

Natalie McGauran, Dr. rer. nat. Daniel Fleer,

Dr. rer. soc. Anna-Sabine Ernst

Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im

Gesundheitswesen

www.iqwig.de

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1211

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